抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）近年來(lái)一直是生物制藥行業(yè)最熱門(mén)的領(lǐng)域之一。輝瑞、艾伯維、阿斯利康、默克等藥企巨頭正在斥資數(shù)十億美元購(gòu)買(mǎi)靶向癌癥治療的突破性技術(shù)。根據(jù)市場(chǎng)情報(bào)公司Evaluate的最新報(bào)告，2023 年，以ADC為重點(diǎn)的并購(gòu)和合作活動(dòng)總額近1000億美元，是2022年類(lèi)似交易價(jià)值的三倍多，是 2019 年的九倍多。僅2023年，中國(guó)公司開(kāi)發(fā)的ADC 候選藥物獲得占全球 ADC 授權(quán)交易的40%以上。目前，全球有近400個(gè)ADC藥物正處于研發(fā)中，其中，處于臨床階段有近200項(xiàng)。那ADC究竟有何魔力？目前的熱門(mén)靶點(diǎn)及入局藥企又有哪些呢？

1、什么是ADC？

ADC主要由單克隆抗體、連接子和細(xì)胞毒素三部分構(gòu)成。它結(jié)合了抗體藥和化藥的作用優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)癌細(xì)胞的精準(zhǔn)高效殺滅，已成為抗癌藥物研發(fā)的熱點(diǎn)之一。其中，抗體作為ADC藥物的“導(dǎo)航儀”，具有靶向功能，能夠與腫瘤細(xì)胞表面抗原特異性結(jié)合然后發(fā)生內(nèi)吞（更多關(guān)于抗體內(nèi)吞>>），將細(xì)胞毒素帶到腫瘤細(xì)胞并發(fā)揮毒性效應(yīng)。連接子是抗體和藥物之間的橋梁，控制癌細(xì)胞內(nèi)藥物的釋放，在決定ADC的藥代動(dòng)力學(xué)特性、選擇性、治療指數(shù)方面起著主要作用。細(xì)胞毒素又稱(chēng)ADC有效負(fù)載或 ADC payload。作為ADC藥物的“子彈”，有效負(fù)載活性和理化性質(zhì)會(huì)直接影響ADC藥物的抗腫瘤功效（更多關(guān)于細(xì)胞毒素>>）。

Figure 1. The structure of ADC [1]

2、熱門(mén)ADC藥物靶點(diǎn)

如前所述，目前，ADC藥物臨床項(xiàng)目有近200項(xiàng)，其中有十幾項(xiàng)進(jìn)入了臨床3期，而處于臨床I期項(xiàng)目有近130項(xiàng)。較為熱門(mén)的靶點(diǎn)包括HER2、CLDN18.2、TROP2、B7-H3、FRα、CD33、ROR1、CD70、IL3RA、Nectin-4等，大多為已有藥物獲批上市、經(jīng)驗(yàn)證的成熟靶點(diǎn)。其中在研藥物數(shù)量最多的是HER2，其次是CLDN18.2，這里重點(diǎn)介紹幾個(gè)比較熱門(mén)的靶點(diǎn)。

2.1 HER2

HER2，又稱(chēng)為人表皮生長(zhǎng)因子受體2或ERBB2，是酪氨酸激酶的跨膜受體，屬于表皮生長(zhǎng)因子受體家族，該家族成員還包括HER1、HER3和HER4。正常情況下，HER2在多種組織中低表達(dá)，主要作用是促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡。當(dāng)HER2過(guò)表達(dá)時(shí)，則可能導(dǎo)致細(xì)胞不受控制的生長(zhǎng)和腫瘤的形成。目前已發(fā)現(xiàn)HER2在多種癌癥中過(guò)表達(dá)，如乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌等。

目前全球有3個(gè)靶向HER2的ADC藥物已獲批上市，分別是T-DM1（恩美曲妥珠單抗）、T-DXd（德曲妥珠單抗）和RC48（維迪西妥單抗）。其中，T-DM1是由ImmunoGen&羅氏&基因泰克聯(lián)合開(kāi)發(fā)的首個(gè)實(shí)體瘤ADC類(lèi)藥物，批準(zhǔn)用于治療晚期HER2+乳腺癌。T-DXd是由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開(kāi)發(fā)的HER2 ADC藥物，是第二個(gè)獲批上市的HER2 ADC，用于治療難治性HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌。RC48是由榮昌生物開(kāi)發(fā)的一款HER2 ADC藥物，是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批的國(guó)產(chǎn)ADC藥物，用于治療至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療的HER2過(guò)表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。

當(dāng)前全球共有28個(gè)靶向HER2的ADC藥物處于臨床階段，其中有8項(xiàng)處于臨床III期，處于臨床II期和I期的項(xiàng)目數(shù)各有10項(xiàng)，涉及國(guó)內(nèi)外多家藥企，如Byondis（syd985）、東曜藥業(yè)（TAA013）、科倫藥業(yè)（A166）、恒瑞醫(yī)藥（SHR-A1811）、浙江醫(yī)藥（ARX-788）、石藥集團(tuán)（DP303c）、上海復(fù)星醫(yī)藥（FS-1502）、映恩生物（DB-1303）等。

2.2 CLDN18.2

Claudin18.2（又稱(chēng)CLDN18.2）屬于Claudins蛋白家族，是一種胃特異性的緊密連接蛋白，在許多癌癥中都有表達(dá)，如包括胃癌、胰腺癌、食管癌等。目前四項(xiàng)Claudin18.2 ADC臨床試驗(yàn)均處于早期臨床，包括禮新醫(yī)藥的LM302、石藥集團(tuán)的SYSA1801、康諾亞生物的CMG901和上海德琪醫(yī)藥的ATG-022。更多關(guān)于Claudin18.2生物藥研究進(jìn)展>>

2.3 TROP2

人滋養(yǎng)細(xì)胞表面抗原2（TROP2）又稱(chēng)為腫瘤相關(guān)鈣信號(hào)傳感器2（TACSTD2）和表皮糖蛋白1（EGP-1），主要過(guò)表達(dá)于各種人類(lèi)上皮癌（比如乳腺癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、前列腺癌）中，但在正常組織中表達(dá)量很低。目前處于已上臨床的項(xiàng)目數(shù)僅次于HER2，共計(jì)16項(xiàng)，處于臨床III期的有2項(xiàng)，絕大多數(shù)處于臨床II期。參與TROP2 ADC管線布局的藥企有科倫藥業(yè)（SKB264）、第一三共株式會(huì)社（Dato-DXd）、上海詩(shī)健生物（STI-3258）、恒瑞醫(yī)藥（SHRA1921）、成都百利多特生物（BL-M02D1）、杭州多禧生物（DAC-002）等。更多關(guān)于TROP2生物藥研究進(jìn)展>>

2.4 B7-H3

B7-H3是一種1型跨膜蛋白，是重要的免疫檢查點(diǎn)成員之一。B7-H3在非免疫細(xì)胞上（包括滑膜細(xì)胞、成骨細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等）組成型表達(dá)，在免疫細(xì)胞（DCs、單核細(xì)胞、B細(xì)胞等）表面誘導(dǎo)表達(dá)，同時(shí)有多項(xiàng)研究表明B7H3在黑色素瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌等多種腫瘤細(xì)胞過(guò)表達(dá)。目前，臨床上B7-H3 ADC項(xiàng)目數(shù)共有8項(xiàng)，階段主要以臨床II期為主。布局B7-H3 ADC臨床管線的藥企包括：MacroGenics（MGC-018）、翰森制藥（HS-20093）、第一三共（Lfinatamab deruxtecan）、百奧泰（BAT8009）、映恩生物（DB-1311）、邁威生物（7MW3711）等。更多關(guān)于B7-H3生物藥研究進(jìn)展>>

2.5 ROR1

ROR1是一種I型跨膜蛋白，屬于受體酪氨酸激酶樣孤兒受體（ROR）家族。在兒童和成人階段，ROR1幾乎在所有正常組織中的表達(dá)都很低或不表達(dá)。相反，ROR1在多種癌癥中表達(dá)，包括血液學(xué)癌癥，如慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)和實(shí)體瘤。目前，處于臨床階段的ROR1 ADC項(xiàng)目共有3項(xiàng)，其中一項(xiàng)處于臨床III期，兩項(xiàng)處于臨床I期。處于臨床III期的是由VelosBio研發(fā)的Zilovertamab vedotin，該公司已于2020年11月5日由默克以27.5億美元收購(gòu)。處于臨床I期的分別是由基石藥業(yè)進(jìn)行臨床推進(jìn)的LCB71和勃林格殷格翰推進(jìn)臨床的NBE-002。與默克一樣，基石藥業(yè)和勃林格殷格翰并不是LCB71和NBE-002原研公司。LCB71最初是由韓國(guó)的兩家生物制藥公司LegoChem Biosciences和ABL Bio開(kāi)發(fā)，2020年10月29日基石藥業(yè)以1000萬(wàn)美元的首付款+3.535億美元里程碑金額引進(jìn)LCB71。NBE-002最初由NBE-Therapeutics開(kāi)發(fā)，2020年12月10日勃林格殷格翰宣布以約15億美元的價(jià)格收購(gòu)NBE-Therapeutics，從而獲得NBE-002。更多關(guān)于ROR1生物藥研究進(jìn)展>>

2.6 FRα

FRα，也稱(chēng)為葉酸受體α或葉酸受體1（FOLR1），是富含半胱氨酸的糖脂錨定蛋白，對(duì)葉酸及/或其衍生物具有高結(jié)合親和力，參與腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、進(jìn)展，成為腫瘤治療有吸引力的靶點(diǎn)。FRα ADC藥物目前已有一款產(chǎn)品于2022年獲FDA加速批準(zhǔn)上市，另外有8項(xiàng)處于臨床階段。

已上市的FRα ADC藥物是由ImmunoGen公司自主研發(fā)的Elahere，是目前全球首款且唯一獲批的FRα的ADC藥物，獲批的是作為單藥療法，治療FRα高表達(dá)、對(duì)含鉑療法耐藥的經(jīng)治晚期卵巢癌患者。目前已上臨床的FRα ADC藥物還包括Sutro Biopharma的STRO-002、同宜醫(yī)藥的CBP-1008、百時(shí)施貴寶的MORAb-202、阿斯利康的AZD5335、普方生物的PRO1184等。更多關(guān)于FRα生物藥研究進(jìn)展>>

除了以上靶點(diǎn)，還有很多新興靶點(diǎn)也在開(kāi)發(fā)相應(yīng)的ADC藥物，比如CDH17、MUC1、DLL3、CEACAM5等。

3、締碼現(xiàn)貨ADC先導(dǎo)分子，助力ADC藥物研發(fā)

締碼生物科技有限公司是一家專(zhuān)注于可成藥靶點(diǎn)臨床前研發(fā)產(chǎn)品和服務(wù)的生物技術(shù)公司。針對(duì)特定靶點(diǎn)，締碼生物除了可提供靶點(diǎn)相關(guān)重組蛋白和抗體產(chǎn)品之外，還可針對(duì)性的提供多種屬蛋白抗體定制服務(wù)、抗體人源化和親和力成熟服務(wù)。此外，為加速ADC藥物的開(kāi)發(fā)，締碼還制備了靶點(diǎn)單B細(xì)胞種子庫(kù)，最快28天可獲得先導(dǎo)抗體分子；同時(shí)，針對(duì)熱門(mén)靶點(diǎn)，我們目前已篩選出多個(gè)相關(guān)靶點(diǎn)的先導(dǎo)分子，并針對(duì)性的驗(yàn)證了人猴蛋白交叉反應(yīng)，客戶(hù)第二天可以拿到分子進(jìn)行功能評(píng)估驗(yàn)證；而且針對(duì)部分分子，尤其是當(dāng)前熱門(mén)靶點(diǎn)的相關(guān)分子，我們進(jìn)行了表位鑒定并安排ADC內(nèi)吞活性及殺傷驗(yàn)證，具體數(shù)據(jù)歡迎留言或致電400-006-0995/18062749453垂詢(xún)。

• 締碼部分熱門(mén)ADC靶點(diǎn)項(xiàng)目進(jìn)展：

• 締碼抗體先導(dǎo)分子ADC靶點(diǎn)一覽表

• CDH17抗體表位鑒定示例

（備注：DM1-DM13是締碼自研的先導(dǎo)抗體分子，BMK是參照抗體）

更多ADC靶點(diǎn)可以參考我們的先導(dǎo)分子手冊(cè)>>

參考文獻(xiàn)：
[1] Kang, M. S., Kong, T., Khoo, J., & Loh, T. P. (2021). Recent developments in chemical conjugation strategies targeting native amino acids in proteins and their applications in antibody-drug conjugates. Chemical science, 12(41), 13613–13647.