2023年12月，葛蘭素史克（“GSK”）斥資17.1億美元從翰森制藥獲得開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化HS-20093全球獨占許可權(quán)利（不含中國大陸、香港、澳門及臺灣地區(qū)）。HS-20093是翰森制藥自主研發(fā)的一種新型B7-H3靶向抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)。無獨有偶，2024年4月，Macrogenics因公布B7H3 ADC新藥vobramitamab duocarmazine（MGC-018）治療去勢抵抗前列腺癌二期臨床TAMARACK的最新數(shù)據(jù)，當(dāng)天股價大漲30%。B7-H3也因此被認為是極具潛力的ADC靶點。那B7-H3究竟是什么？在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中又扮演什么角色？除了ADC，還有哪些靶向B7-H3的療法，又有哪些藥企布局該靶點？
1、B7-H3結(jié)構(gòu)與分布
B7 homolog 3（B7-H3），又稱為CD276，屬于免疫調(diào)節(jié)蛋白B7家族。同屬于B7家族的成員還有：B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、B7-DC（PD-L2或CD273）、B7-H1（PD-L1或CD274）、B7-H2（ICOSLG）、B7-H4（VTCN1）、B7-H5（VISTA）、B7-H6（NCR3LG1）和 B7-H7（HHLA2） [1]。B7家族被證明為T 細胞激活中的共刺激或共抑制分子，其配體和受體在適應(yīng)性免疫反應(yīng)和惡性腫瘤中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
B7-H3首次是2001年從人類樹突細胞（DC）的cDNA文庫中克隆出來[2]。B7-H3與其他B7家族成員具有20-27%的氨基酸同一性。B7-H3的氨基酸序列在小鼠和人中的同源性可達 88% [3]，盡管存在這種相似性，但人類 B7-H3 特異性抗體不會與鼠細胞上表達的內(nèi)源性鼠 B7-H3 發(fā)生交叉反應(yīng) [4]。小鼠和人中編碼B7-H3 蛋白的基因分別位于第 9 號染色體和第 15q24 號染色體上。
人B7-H3蛋白以跨膜亞型或可溶亞型存在?？缒7-H3是由316個氨基酸組成的I型跨膜蛋白，分子量約為 45-66 kDa，由胞外域、跨膜域和短胞內(nèi)域組成。根據(jù)其胞外結(jié)構(gòu)域，B7-H3 存在兩種亞型。一是4IgB7-H3（4Ig VCVC），其包含兩對相同的IgV樣和IgC樣結(jié)構(gòu)域；二是2IgB7-H3（2Ig VC），其包含單對IgV樣和IgC 樣結(jié)構(gòu)域。其中，4IgB7-H3 是人類的主要亞型。值得注意的是，小鼠中的B7-H3僅表達為2IgB7-H3亞型。可溶性B7H3由基質(zhì)金屬蛋白酶切割而來，并且可溶性B7H3包含結(jié)合B7H3受體結(jié)構(gòu)域，是一種結(jié)合受體的活性形式。添加基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑 (MMPI) 可阻止 B7-H3 從細胞中釋放，同時導(dǎo)致 B7-H3 在細胞表面積累 [5]。存在可溶亞型的主要是2IgB7-H3亞型，因為4IgB7-H3 的第一個IgC 結(jié)構(gòu)域中會產(chǎn)生一個新的保守區(qū)域，這可能會阻止4IgB7-H3 釋放可溶形式 [6]。
Figure 1. The structure of B7-H3 (transmembrane isoform)
2、B7-H3在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用
B7-H3可同時作為共刺激分子和/或共抑制分子，這主要取決于所涉及的免疫細胞和微環(huán)境條件。它在腫瘤發(fā)生發(fā)展、免疫逃逸等多個過程中發(fā)揮作用，與腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)。B7-H3 通過免疫學(xué)和非免疫學(xué)途徑影響免疫反應(yīng)和癌癥進展。盡管B7-H3的受體尚未確定，但推測活化的CD4 +和CD8 + T細胞表達的受體可以被抗原呈遞細胞（APC）或腫瘤細胞上表達的 B7-H3識別[ 8]。B7-H3的2IgB7-H3和4IgB7-H3亞型可抑制T細胞增殖并下調(diào)細胞因子的產(chǎn)生 [ 9 ]。B7-H3的表達可通過促進IL-10、TGF-β1分泌來抑制微環(huán)境[ 10 ]，并抑制CD4 + T細胞、CD8 + T細胞、γδT細胞、CAR-T細胞、Vδ2T的活性細胞、Th17細胞、CD3 + T細胞、NK細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞，還抑制IFN-γ、IL-2、穿孔素、顆粒酶B的分泌。
Figure 2. A diagram of the interaction of cancer cell-expressed immune checkpoint B7-H3 with immune cells [11]
除了調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境外，據(jù)報道B7-H3還可以激活癌細胞中的ERK、PI3K和Stat3等信號通路，這可能導(dǎo)致細胞增殖和腫瘤生長加速 [12]。
3、靶向B7-H3療法研究進展
B7-H3在腫瘤組織和正常組織中的差異表達以及B7-H3在促進腫瘤方面的作用使得B7-H3已成為新的免疫治療靶點。盡管目前比較火的是B7-H3 ADC，但關(guān)于B7-H3單抗、雙抗和CAR-T療法也在有序開展。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前針對B7-H3靶點開發(fā)的生物藥總共有109款，但處于臨床階段的只有33款，其中以ADC和CAR-T療法為主。
3.1 B7-H3 ADC
目前，臨床上B7-H3 ADC藥物共計12款，其中處于臨床III期的有1款，臨床II期的有3款，剩下的除了3款處于臨床I期，其余的均處于臨床I/II期。
Ifinatamab deruxtecan（I-DXd），又稱作DS 7300或DS-7300或DS-7300A，是第一三共基于其DXd ADC技術(shù)平臺開發(fā)的一款B7H3 ADC，也是2023年與默沙東達成合作開發(fā)的項目之一。在這項合作中，第一三共授權(quán)包括I-DXd在內(nèi)的三款DXd ADCs日本以外地區(qū)的商業(yè)化權(quán)益，總金額達$220億美元。I-DXd是由人源化B7-H3 IgG1抗體與DXd通過可裂解連接子MC-GGFG偶聯(lián)組成的ADC，目前全球最高研發(fā)狀態(tài)是臨床III期（NCT06203210）。該項研究旨在評估I-DXd在復(fù)發(fā)性小細胞肺癌 (SCLC)患者中與其他療法的療效與安全性，現(xiàn)在這項臨床研究正處于招募狀態(tài)。該藥物也是首款進入III期階段的B7H3 ADC。目前，針對I-DXd在臨床上開展的適應(yīng)癥除了復(fù)發(fā)性SCLC，還有非小細胞肺癌、廣泛期小細胞肺癌、晚期惡性實體瘤、去勢抵抗性前列腺癌和食管鱗狀細胞癌。
vobramitamab duocarmazine，又稱作AEX4089DC1或MGC 018，是由MacroGenics開發(fā)的一款B7H3 ADC。MGC 018有B7-H3 IgG1抗體經(jīng)蛋白酶可裂解連接子Vc-seco-DUBA與有效載荷Seco-duocarmycin偶聯(lián)，DAR值為2.7。目前全球最高研發(fā)狀態(tài)為臨床II期（NCT06227546和NCT05551117），針對的適應(yīng)癥包括復(fù)發(fā)或難治性廣泛期小細胞肺癌 (ES-SCLC) 、轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌和其他實體瘤。NCT06227546的目標是在復(fù)發(fā)或難治性ES-SCLC患者中測試MGC018，開始日期為2024年4月15日，目前正處于招募狀態(tài)。NCT06227546是一項在轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌和其他實體瘤患者中評估MGC 018的II期開放標簽研究，于2023年6月13日開始。2024年4月3日，Macrogenics在2024年度ASCO會議上公布二期臨床試驗NCT06227546的結(jié)果。截至2024年1月4日，在接受MGC 018治療（2.0mg/kg劑量組91例，2.7mg/kg劑量組86例），因副作用停止治療的比例分別分別為4.4%和2.3%，沒有副作用致死案例。此結(jié)果一經(jīng)公布，Macrogenics當(dāng)日股價大漲30%。
HS-20093是由翰森制藥開發(fā)的一款靶向B7-H3 ADC，由全人源化的B7-H3單抗與拓撲異構(gòu)酶抑制劑（TOPOi）有效載荷通過可被蛋白酶剪切的連接子共價連接而成，DAR值為4。2023年12月20日，翰森制藥與葛蘭素史克（GSK）達成許可協(xié)議，GSK將獲得中國以外地區(qū)的獨占許可，以開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化HS-20093。盡管具體完整金額暫未披露，但上海翰森生物將獲得1.85億美元首付款，并有資格就該產(chǎn)品收取最多15.25億美元的里程碑付款。HS-20093目前全球最高研發(fā)狀態(tài)為臨床II期（NCT06052423、NCT06112704和NCT06001255），針對的適應(yīng)癥包括廣泛期小細胞肺癌、實體瘤、食管癌及轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌。2023年6月，翰森制藥在美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）上公布了HS-20093的一期研究結(jié)果（NCT05276609），結(jié)果顯示HS-20093的安全性可控，最大耐受劑量（MTD）為12.0 mg/kg，并且在多種現(xiàn)有標準治療失敗或不耐受標準治療的晚期實體瘤受試者中顯示出優(yōu)異的抗腫瘤療效，特別是在小細胞肺癌中療效更優(yōu)。
| 藥品類別 | 藥品名稱 | 研發(fā)機構(gòu) | 全球最高研發(fā)階段 |
| ADC | ifinatamab deruxtecan | Merck & Co.&Daiichi Sankyo | III期 |
| ADC | vobramitamab duocarazine | MacroGenics | II期 |
| ADC | HS-20093 | GSK&翰森制藥 | II期 |
| ADC | YL201 | 宜聯(lián)生物 | II期 |
| ADC | 7MW3711 | 邁威生物 | I/II期 |
| ADC | DB-1311 | BioNTech&映恩生物 | I/II期 |
| ADC | IBI129 | 信達生物 | I/II期 |
| ADC | IBI3001 | 信達生物 | I/II期 |
| ADC | MHBO88C | 明慧醫(yī)藥 | I/II期 |
| ADC | MGC-026 | MacroGenics | I期 |
| ADC | Mirzotamab clezutoclax | AbbVie, Inc. | I期 |
| ADC | BAT8009 | 百奧泰 | I期 |
3.2 B7-H3 CAR-T
目前臨床上開展的B7-H3 CAR-T療法共計12款（包含2款自體CAR-T），除了兩款處于I/II期臨床外，其余均處于I期臨床。其中，Seattle Children’s Hospital和博生吉醫(yī)藥科技（PersonGen BioTherapeutics (Suzhou) Co., Ltd.）各有兩款B7-H3 CAR-T療法。
Seattle Children’s Hospital的兩款CAR-T療法（B7H3 CAR T Cell和SCRI-CARB7H3），與SCRI-CARB7H3不同的是，B7H3 CAR T Cell是一款雙靶向CAR-T，可同時靶向CD19和B7-H3，二者均處于臨床I期。博生吉醫(yī)藥的兩款CAR-T療法（TAA6-CAR-T和UTAA06），二者也都處于臨床I期，其中TAA6-CAR-T（又稱為TAA06）與2022年3月，先后獲得FDA的罕見兒科疾病和孤兒藥的特殊審評，針對的適應(yīng)癥為神經(jīng)母細胞瘤。而且，博生吉醫(yī)藥和Transgene SA就TAA6-CAR-T療法于2022年1月達成合作，但合作細節(jié)暫未披露。
| 藥品類別 | 藥品名稱 | 研發(fā)機構(gòu) | 全球最高研發(fā)階段 |
| CAR-T | 4SCAR-276 | 深圳市免疫基因治療研究院 | I/II期 |
| CAR-T | Allogenic B7H3 CAR-γδT cell（QH104） | 蘇州大學(xué)附屬第四附屬醫(yī)院 | I/II期 |
| CAR-T | Anti B7 H3 CAR-T-cell therapy (BP-102) | 博源潤生&北京天壇醫(yī)院 | I期 |
| CAR-T | B7 H3 CAR-T-cell therapy (TCB 005) | TC Biopharm Ltd. | I期 |
| CAR-T | B7-H3-CAR T cells(St. Jude Children’s Research Hospital) | St. Jude Children’s Research Hospital, Inc. | I期 |
| CAR-T | B7H3 CAR T Cell(Seattle Children’s Hospital) | Seattle Children’s Hospital | I期 |
| CAR-T | SCRI-CARB7H3 | Seattle Children’s Hospital | I期 |
| CAR-T | TAA6-CAR-T | PersonGen BioTherapeutics (Suzhou) Co., Ltd. | I期 |
| CAR-T | UTAA06 | PersonGen BioTherapeutics (Suzhou) Co., Ltd. | I期 |
| CAR-T | TX-103 | Fuzhou Tuoxin Tiancheng Biotechnology Co., Ltd. | I期 |
| 自體型CAR-T | B7H3 IL-7Ra CAR T Cell (University of Chulalongkorn) | University of Chulalongkorn | I期 |
| 自體型CAR-T | CAR.B7-H3T cells(UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center) | UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center | I期 |
3.3 B7-H3雙特異性抗體&單克隆抗體&融合蛋白
目前臨床上靶向B7-H3的雙特異性抗體藥物共計4款，單克隆抗體有2款，1款融合蛋白，其中臨床進展最快的是MacroGenics, Inc.開發(fā)的Enoblituzumab，目前處于臨床II期，但試驗已暫停。
Enoblituzumab是Fc增強的單克隆抗體，是含有一個Fc結(jié)構(gòu)域的完全人源化的單抗，通過增加其與活化受體CD16A的結(jié)合并減少其與抑制受體CD32B的結(jié)合來增強其抗腫瘤功能。MacroGenics和天境生物技術(shù)于2019年7月達成合作總金額為$1.5億美金的合作協(xié)議，天境生物獲得Enoblituzumab在中國大陸、香港、澳門及臺灣地區(qū)的獨家開發(fā)及商業(yè)化的權(quán)利。但2022年7月8日，MacroGenics公司宣布停止其B7-H3單抗Enoblituzumab聯(lián)合其它免疫檢查點藥物(PD-1單抗或PD-1/LAG-3雙抗)治療復(fù)發(fā)難治性頭頸鱗癌的II期臨床試驗CP-MGA271-06的研究。
| 藥品類別 | 藥品名稱 | 研發(fā)機構(gòu) | 全球最高研發(fā)階段 |
| 雙特異性抗體 | IBI-334 (B7-H3xEGFR) | Innovent Biologics (Suzhou) Co. Ltd. | I/II期 |
| 雙特異性抗體 | TAK-280(B7-H3xCD3) | Maverick Therapeutics, Inc. | I/II期 |
| 雙特異性抗體 | Orlotamab(B7-H3xCD3) | MacroGenics, Inc. | I期 |
| 雙特異性抗體 | XmAb-808(B7-H3xCD28) | Xencor, Inc. | I期 |
| 單克隆抗體 | Enoblituzumab | MacroGenics, Inc. | II期 |
| 單克隆抗體 | IBI-129 | Innovent Biologics (Suzhou) Co. Ltd. | I/II期 |
| 融合蛋白 | IBB0979 (B7-H3xIL-10) | 盛禾生物（Sunho (China) Biopharmaceutical） | I/II期 |
此外，目前臨床上還有兩款Y-mAbs Therapeutics開發(fā)的抗體偶聯(lián)核素131I-omburtamab和Monoclonal antibody 8H9 I-124，二者分別處于申請上市階段和臨床II期。
4、締碼B7-H3相關(guān)產(chǎn)品與服務(wù)，助力B7-H3生物療法開發(fā)
締碼生物科技有限公司是一家專注于可成藥靶點臨床前研發(fā)產(chǎn)品和服務(wù)的生物技術(shù)公司。締碼現(xiàn)可提供B7-H3靶點全系列產(chǎn)品與服務(wù)。產(chǎn)品包括活性蛋白、參照抗體和流式驗證單克隆抗體；服務(wù)包括多種屬蛋白抗體定制服務(wù)、抗體人源化和親和力成熟服務(wù)。此外，為加速B7-H3生物療法的開發(fā)，締碼還制備了B7-H3靶點單B細胞種子庫，最快28天可獲得先導(dǎo)抗體分子；同時，我們目前已篩選出80+ DH17先導(dǎo)分子，其中有近50個驗證了人猴蛋白交叉反應(yīng)，客戶第二天可以拿到分子進行功能評估驗證；針對部分分子，我們也正在進行ADC內(nèi)吞活性及殺傷驗證，具體數(shù)據(jù)歡迎垂詢。
- B7-H3蛋白&抗體
| 產(chǎn)品類型 | 貨號 | 產(chǎn)品名稱 |
| 蛋白 | PME-C100018 | Cynomolgus B7-H3 Protein, His Tag |
| PME-M100008 | Mouse B7-H3 Protein, hFc Tag | |
| PME100012 | Human B7-H3 Protein, mFc-His Tag | |
| PME100755 | Human B7-H3 Protein, mFc Tag | |
| 抗體 | DME100053 | Anti-B7-H3 antibody(DM53); Rabbit mAb |
| DME100053B | Biotinylated Anti-B7-H3 antibody(DM53); Rabbit mAb | |
| 參照抗體 | BME100181 | Anti-B7-H3 (TAA06 biosimilar) mAb |
| BME100010 | Anti-B7-H3 (enoblituzumab biosimilar) mAb | |
| BME100010B | Biotinylated Anti-B7-H3 (enoblituzumab biosimilar) mAb | |
| BME100181B | Biotinylated Anti-B7-H3 (TAA06 biosimilar) mAb |
- B7-H3先導(dǎo)分子研究進度
參考文獻：
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