人滋養(yǎng)細(xì)胞表面抗原2（TROP2）又稱(chēng)為腫瘤相關(guān)鈣信號(hào)傳感器2（TACSTD2）和表皮糖蛋白1（EGP-1），在許多實(shí)體瘤中表現(xiàn)出高表達(dá)，是國(guó)內(nèi)外藥企巨頭爭(zhēng)相布局藥物研發(fā)的靶點(diǎn)之一。當(dāng)前靶向TROP2的生物藥集中在ADC賽道，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前臨床上靶向TROP2的ADC藥物共計(jì)有11項(xiàng)，其中處于臨床III期的2項(xiàng)，臨床II期的有7項(xiàng)，臨床I期的有2項(xiàng)。在詳述TROP2-ADC藥物研究進(jìn)展之前，我們先簡(jiǎn)述下TROP2的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及作用。
1、TROP2的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及作用
TROP2是一種癌相關(guān)抗原，是分子大小為36 kDa的單次跨膜的表面糖蛋白。TROP2蛋白由四部分組成，包含323個(gè)氨基酸，其中1-26aa為疏水性先導(dǎo)肽，27-274aa為胞外結(jié)構(gòu)域，275-297aa為跨膜結(jié)構(gòu)域，剩下的298-323aa為胞質(zhì)尾區(qū)。此外，TROP2蛋白的4個(gè)潛在潛在N-連接糖基化位點(diǎn)集中在胞外結(jié)構(gòu)域，分別位于33、120、168和208號(hào)氨基酸上。TROP2胞質(zhì)尾區(qū)具有保守的結(jié)構(gòu)基序，這些結(jié)構(gòu)基序?qū)ROP2依賴(lài)性信號(hào)傳導(dǎo)至關(guān)重要。此外，TROP2胞質(zhì)尾區(qū)還包含一個(gè)保守的酪氨酸和絲氨酸磷酸化位點(diǎn)，其中303位絲氨酸殘基突變可以使TROP2失去刺激腫瘤生長(zhǎng)的能力。
Figure 1. The structure of TROP2 [1]
TROP2主要過(guò)表達(dá)于各種人類(lèi)上皮癌（比如乳腺癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、前列腺癌）中，但在正常組織中表達(dá)量很低。此外，TROP2的表達(dá)程度與疾病的惡性程度相關(guān)。而且TROP2過(guò)表達(dá)可通過(guò)調(diào)節(jié)鈣離子信號(hào)通路、細(xì)胞周期蛋白表達(dá)及降低纖黏蛋白黏附作用來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移。TROP2蛋白的表達(dá)在正常組織和癌組織中存在明顯的差異，正是這種差異化的表達(dá)特點(diǎn)使其成為研究人員開(kāi)發(fā)抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的新興靶點(diǎn)。
2、TROP2-ADC藥物研究進(jìn)展
2.1 TROP2-ADC臨床III期藥物研究進(jìn)展
SKB264（亦稱(chēng)為MK-2870）是由四川科倫藥業(yè)股份有限公司研發(fā)的一種TROP2-ADC。目前最高研發(fā)階段為臨床三期，可用于乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和三陰性乳腺癌的治療。在今年10月剛結(jié)束的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）大會(huì)上，由科倫生物與默沙東聯(lián)合推出的TROP2-ADC（SKB264）用于治療激素受體陽(yáng)性（HR+）和人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性（HER2-）轉(zhuǎn)移性乳腺癌（mBC）。其I/II 期單臂臨床研究結(jié)果證實(shí)SKB264 (MK-2870) 在 HR+/HER2- 轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中具有可控的安全性和有效的抗腫瘤活性。
Dato-DXd（Datopotamab deruxtecan）是由第一三共株式會(huì)社利用其專(zhuān)有的DXd ADC技術(shù)設(shè)計(jì)研發(fā)的TROP2-ADC。Dato-DXd由人源化抗TROP2 IgG1單克隆抗體通過(guò)可裂解的四肽連接子，與喜樹(shù)堿類(lèi)衍生物連接組成。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床三期，用于治療非小細(xì)胞肺癌、三陰性乳腺癌和乳腺癌。與SKB264一道，第一三共&阿斯利康在今年10月剛結(jié)束的ESMO大會(huì)上公布了Dato-DXd針對(duì)肺癌治療的首個(gè)III期研究TROPION-Lung01中期數(shù)據(jù)，與多西他賽相比，Dato-DXd展現(xiàn)出了中位無(wú)進(jìn)展生存期的顯著改善（4.4個(gè)月 vs 3.7個(gè)月），TROPION-Lung01也成為了首個(gè)ADC藥物在后線治療的非小細(xì)胞肺癌患者中，對(duì)比多西他賽取得陽(yáng)性結(jié)果的III期臨床研究。
2.2 TROP2-ADC臨床II期藥物研究進(jìn)展
Anti TROP2 antibody drug conjugate ADC（Fudan University）是由復(fù)旦大學(xué)研發(fā)的一種TROP2-ADC。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床二期，用于治療三陰性乳腺癌。2023年03月01日，由復(fù)旦大學(xué)在中國(guó)大陸開(kāi)展臨床二期試驗(yàn)，用于治療三陰性乳腺癌，目前該試驗(yàn)還尚未開(kāi)始招募。
STI-3258，又稱(chēng)為ESG-401，是由上海詩(shī)健生物科技有限公司和東曜藥業(yè)有限公司研發(fā)的一種TROP2-ADC，由重組人源化抗Trop2單抗通過(guò)專(zhuān)有的穩(wěn)定可裂解接頭與SN38偶聯(lián)組成。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床二期，用于治療膀胱癌、肺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌和實(shí)體瘤。2023年6月4日，詩(shī)健生物在2023年ASCO會(huì)議上公布了ESG401首次在人體研究中的初步數(shù)據(jù)：在33例可評(píng)估療效患者中，12例患者達(dá)到部分緩解（PR），4例達(dá)到持續(xù)≥24周的疾病穩(wěn)定（SD）。在11例有效劑量三陰性乳腺癌（TNBC）患者中，客觀緩解率（ORR）為36%（4/11），疾病控制率（DCR）為64%（7/11）。而在13例有效劑量HR+/HER2-乳腺癌患者中，ORR為62%（8/13），DCR為77%（10/13）。
SHRA1921是由上海恒瑞醫(yī)藥有限公司和蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司研發(fā)的一種TROP2-ADC，通過(guò)可裂解連接子將抗TROP2 lgG1與SHR9265偶聯(lián)。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床二期，用于治療唾腺癌和實(shí)體瘤。恒瑞醫(yī)藥在2023年AACR會(huì)議上公布的臨床前數(shù)據(jù)顯示：SHR-A1921具備更長(zhǎng)的半衰期、更高的穩(wěn)定性和更優(yōu)的安全性。在中國(guó)I期臨床試驗(yàn)的50+受試者中也顯示出令人信服的療效和良好的安全性。截止2022年10月21日，在可評(píng)估的患者中，ORR為33.3%，疾病控制率（DCR）為80.0%。
FDA-018-ADC是上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥基于自己的Linker-Drug（BB05）平臺(tái)研發(fā)的新一代ADC藥物，通過(guò)BB05將TROP2抗體和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑偶聯(lián)。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床二期，用于治療乳腺癌和三陰性乳腺癌。
BL-M02D1是由成都百利多特生物藥業(yè)和四川百利藥業(yè)研發(fā)的一種TROP2-ADC，通過(guò)可裂解連接子將新型TROP2抗體與喜樹(shù)堿衍生物（Ed-04）偶聯(lián)。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床二期，用于治療非小細(xì)胞肺癌和實(shí)體瘤。
MHB-036C由明慧醫(yī)藥基于其自主研發(fā)的新一代拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑ADC技術(shù)平臺(tái)研發(fā)的一種TROP2-ADC。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床二期，用于治療實(shí)體瘤。
9MW2921由邁威（上海）生物科技股份有限公司研發(fā)的一種抗體偶聯(lián)藥物（ADC），是一種TOP1抑制劑。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床二期，用于治療實(shí)體瘤。
LCB84由LegoChem Biosciences研發(fā)的一種抗體偶聯(lián)藥物（ADC），是一種通過(guò)其專(zhuān)有的定點(diǎn)綴合技術(shù)ConjuAll將TROP2人源化 IgG1 抗體和單甲基 auristatin E (MMAE)偶聯(lián)。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床二期，用于治療實(shí)體瘤。
2.3 TROP2-ADC臨床I期藥物研究進(jìn)展
DAC-002（又稱(chēng)JS-108）是由杭州多禧生物科技有限公司研發(fā)的一種抗體偶聯(lián)藥物TROP2-ADC，通過(guò)智能鏈接體將抗TROP2單抗與抗微管蛋白Tubulysin B類(lèi)似物偶聯(lián)。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床一期，用于治療小細(xì)胞肺癌。
BAT8008是由百奧泰生物制藥股份有限公司研發(fā)的一種TROP2-ADC，通過(guò)自主研發(fā)的可剪切連接子將重組人源化抗TROP2 抗體與毒性小分子拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑偶聯(lián)。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床一期，用于治療實(shí)體瘤。
3、締碼生物TROP2相關(guān)產(chǎn)品助力藥物研發(fā)
締碼生物科技有限公司是一家專(zhuān)注于可成藥靶點(diǎn)臨床前研發(fā)產(chǎn)品和服務(wù)的生物技術(shù)公司。公司擁有完善的多穿膜蛋白制備平臺(tái)Nanodisc、獨(dú)特的先導(dǎo)抗體分子序列庫(kù)、創(chuàng)新的抗體人源化平臺(tái)和成熟的CAR T體外/體內(nèi)功能分析驗(yàn)證平臺(tái)，旨在讓藥企跨過(guò)單抗平臺(tái)建立和先導(dǎo)分子篩選的門(mén)檻，有更多的時(shí)間聚焦于藥靶的生物學(xué)機(jī)制和可成藥性研究，從而更快地推進(jìn)臨床管線。
締碼生物可提供提供TROP2靶點(diǎn)全系列產(chǎn)品（活性蛋白、流式驗(yàn)證兔單抗及陽(yáng)參抗體）與服務(wù)（抗體人源化及親和力成熟）可滿(mǎn)足CD47抗體藥相關(guān)研究。此外，我們還制備了TROP2抗體的B細(xì)胞種子庫(kù)，最快20天可完成TROP2先導(dǎo)分子篩選，極大節(jié)約您的研發(fā)周期。歡迎咨詢(xún)合作。
針對(duì)ADC靶點(diǎn)，締碼生物建立了一整套ADC臨床前藥效學(xué)評(píng)價(jià)平臺(tái)，歡迎合作垂詢(xún)>>
- 重組蛋白
Human Trop2 Protein, mFc-His Tag (PME100501)
Figure 2. Validation data of purified Human TROP2 Protein, mFc-His Tag (PME100501) on SDS-PAGE (left); TROP2 protein (PME100501) can bind Anti-Trop2 Neutralizing antibody (BME100023) in a linear range of 0.13-16.0 ng/ml (right).
- 兔單抗
Figure 3. HEK293 cell line transfected with irrelevant protein (A) and human Trop2 (B) were surface stained with Rabbit anti-Trop2 monoclonal antibody 1μg/ml (clone: DM76) followed by Alexa 488-conjugated anti-rabbit IgG secondary antibody.
- 所有TROP2產(chǎn)品
| 貨號(hào) | 產(chǎn)品 | |
| 蛋白 | PME100766 | Human Trop2 Protein, His Tag |
| PME100501 | Human Trop2 Protein, mFc-His Tag | |
| PME-M100013 | Mouse Trop2 Protein, hFc Tag | |
| 抗體 | DME100076 | Anti-Trop2 antibody(DM76); Rabbit mAb |
| DME100075 | Anti-Trop2 antibody(DM75); Rabbit mAb | |
| DME100074 | Anti-Trop2 antibody(DM74); Rabbit mAb | |
| DME100075B | Biotinylated Anti-Trop2 antibody(DM75); Rabbit mAb | |
| DME100076B | Biotinylated Anti-Trop2 antibody(DM76); Rabbit mAb | |
| DME100074B | Biotinylated Anti-Trop2 antibody(DM74); Rabbit mAb | |
| 陽(yáng)參抗體 | BME100023 | Anti-Trop2 (sacituzumab biosimilar) mAb |
參考文獻(xiàn)：
[1] Lenart S , Lenart P , Smarda J , et al. Trop2: Jack of All Trades, Master of None[J]. Cancers, 2020.
