2022/01/31武田制藥有限公司(Takeda Pharmaceutical Company Limited)宣布FDA批準VONVENDI [重組血管性血友病因子]用于常規(guī)預防性治療重度3型血管性血友病(VWD)成人患者，以減少接受按需治療的嚴重3型血管性血友病(VWD)患者的出血發(fā)作頻率。

VONVENDI

VONVENDI是一種注入產品，專門設計來替代身體缺失或功能失調的VWF。它是唯一的重組血管性血友病因子(VWF)替代療法，也是FDA批準的第一個也是唯一一個減少嚴重3型VWD患者出血發(fā)作頻率的常規(guī)預防用藥。

VWD疾病的簡單介紹

血管性血友病(VWD)是一種血液不能正常凝結的遺傳性疾病，是由血管性血友病因子(VWF)缺乏或功能障礙引起的。影響1%的美國人口，VWD在男性和女性中發(fā)生的比例相同。

癥狀

經?；螂y以停止流鼻血；

容易挫傷；

月經出血過多；

受傷、手術、分娩或牙科手術后的正常出血時間長。

1、VWF（von Willebrand factor）是什么？

血管性血友病因子(VWF)是一種多聚糖蛋白，存在于血漿中。在正常生理條件下，VWF的體內表達僅限于內皮細胞(EC)和巨核細胞。

VWF由一個22AA信號肽、一個741 AA前肽(VWFpp)和一個2050 AA的成熟VWF組成。

在分泌進入循環(huán)之前，VWF經歷了高度復雜的級聯(lián)翻譯后修飾，直到高分子量多聚體(HMWM)完全形成。血漿VWF的多聚體組成是其功能活性的關鍵決定因素。

VWF包含結合特定功能因子的區(qū)域，如下圖所示。

（數(shù)據(jù)來源：Von Willebrand factor: drug and drug target. Cardiovascular & Hematological Disorders Drug Targets. ）

2、VWF的功能？

在循環(huán)中，VWF有兩個主要功能。

1. VWF在循環(huán)中起FVIII穩(wěn)定劑的作用。VWF結合并作為凝血因子VIII (FVIII)的載體，保護其不被降解。
2. VWF作為血管損傷的傳感器，可將血小板招募到損傷一側，從而啟動原發(fā)性止血。

VWF止血的大概過程：

在內皮細胞完整，血管無損傷狀態(tài)下，靜息VWF與靜息血小板在血液中以球狀體的形式循環(huán)。在這種狀態(tài)下，VWF不能介導血小板粘附。

內皮細胞損傷后，細胞外基質蛋白(如膠原蛋白)暴露出來。血漿中的VWF通過VWF結構域A1和A3與暴露的膠原蛋白相互作用，從而被錨定在血管壁上，由此產生的更高的水動力作用于機械敏感的VWF，導致分子的拉伸和A1結構域的打開。血小板的GPIb與VWF的A1結構域結合觸發(fā)活化的血小板粘附。血小板形狀發(fā)生改變并進一步形成小臂以容納其他血小板，這些血小板也被VWF捕獲。最終，VWF和粘性血小板形成了一個網，傷口被這個粘性塞封閉。

（數(shù)據(jù)來源：Changing insights in the diagnosis and classification of autosomal recessive and dominant von Willebrand diseases 1980-2015.）

VWF的活性很大程度上依賴于其多聚化程度，越大的VWF分子顯示出更高的GPIbα結合能力。VWF功能障礙和HMWM缺失導致最常見的遺傳性出血障礙，稱為血管性血友病。VWF的過度活動和增強聚集也可能通過增加血栓栓塞事件的風險而促進疾病。

目前，針對VWF缺失或VWF功能障礙而開發(fā)的VWF相關藥物如下表所示：

以上藥物的作用在于：彌補VWF功能障礙或VWF缺失而引起的凝血功能受損。

俗話說，過猶不及。與VWF缺乏一樣，VWF的過度活動和增強聚集也會引起疾病的發(fā)生。

比如，過度的VWF活動增加了血栓栓塞事件的風險，從而促進疾病（比如血栓性血小板減少性紫癜）的發(fā)生。獲得性血栓性血小板紫癜（aTTP）是由于ADAMTS13活性缺乏，導致形成vWF-血小板多聚物，導致血小板線環(huán)的形成，引發(fā)組織缺血和末端器官損傷。

(數(shù)據(jù)來源：Von Willebrand factor, ADAMTS13, and thrombotic thrombocytopenic purpura.)

針對這種情況，靶向VWF的抗體發(fā)揮了重要作用：早在2018年9月3日，EMA批準賽諾菲納米抗體藥物Cablivi（Caplacizumab）用于治療成人獲得性血栓性血小板紫癜（aTTP）。Cablivi成為首個特異性的aTTP治療藥物，也是首個上市的納米抗體藥物。

Caplacizumab結合到vWF的A1 結構域，可以阻止血小板string的形成。

(https://www.ucl.ac.uk/cardiovascular/news/2019/jan/congratulations-professor-marie-scully)

為助力藥物研發(fā)，締碼生物致力于開發(fā)可成藥靶點的相關產品，包括重組活性蛋白，先導抗體分子等。針對VWF靶點，締碼生物已開發(fā)的產品如下：

產品列表:

貨號	產品名稱	表達宿主	貨期
PME-M100026	Mouse VWF (23-2813) Protein, His Tag	HEK293	In Stock
PME-M100025	Mouse VWF (764-2813) Protein, His Tag	HEK293	In Stock
PME-M100024	Mouse VWF (23-763) Protein, His Tag	HEK293	In Stock
PME100690	Human VWF (23-2813) Protein, His Tag	HEK293	In Stock
PME100684	Human VWF(764-2813) Protein, His Tag	HEK293	In Stock
PME100683	Human VWF(23-763) Protein, His Tag	HEK293	In Stock

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