在剛結(jié)束的2024 ASCO會議上，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張劍教授代表研究團隊報告了邁威生物靶向 Nectin-4 ADC 創(chuàng)新藥 (9MW2821) 用于多項晚期實體瘤的 I/II 期臨床研究結(jié)果。結(jié)果顯示，9MW2821 在尿路上皮癌、宮頸癌、食管癌、三陰性乳腺癌等腫瘤中展現(xiàn)了令人鼓舞的療效及安全性。此外，在本次會議上，石藥集團以壁報的形式展示了由其研發(fā)的nectin-4 ADC藥物SYS6002（CRB-701）I期臨床研究數(shù)據(jù)（ChiCTR2200066256）。這項?期臨床試驗旨在評估SYS6002在晚期實體瘤患者中的安全性和耐受性，確定SYS6002的最大耐受劑量（MTD）（如有）及II期臨床研究推薦劑量（RP2D）。該項研究正在進行中，初步的研究結(jié)果顯示，SYS6002（CRB-701）在晚期Nectin-4陽性實體瘤患者中顯示出良好的抗腫瘤活性和耐受性。那Nectin-4-究竟是什么？在腫瘤中的作用機制又是如何？當前針對其進行ADC賽道布局的藥企還有哪些？
1、Nectin-4與Nectins家族
Nectin-4，又稱脊髓灰質(zhì)炎病毒受體相關(guān)蛋白4 (PVRL4)，是一種跨膜蛋白，屬于免疫球蛋白樣分子的Nectins家族。Nectins家族共含有4個成員，Nectin-1、Nectin-2、Nectin-3和Nectin-4，均為單次跨膜蛋白，屬于 Ca 2+依賴性免疫球蛋白樣分子。如下圖所示，該細胞黏附分子家族具有相似的結(jié)構(gòu)，由胞外結(jié)構(gòu)域、一個跨膜區(qū)和一個胞質(zhì)尾組成。胞外結(jié)構(gòu)域包含三個Ig樣結(jié)構(gòu)域：一個膜遠端IgV結(jié)構(gòu)域，兩個IgC 結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域可與多種生長因子受體結(jié)合，包括成纖維細胞生長因子受體和 Erb-b2 受體酪氨酸激酶，這可能對細胞生長、遷移和凋亡產(chǎn)生重大影響。胞質(zhì)尾的C端都包含一個afadin結(jié)合基序，與Nectin-4不同的是，Nectin-1、Nectin-2、Nectin-3的afadin結(jié)合基序都是保守序列 Glu/Ala-X-Tyr-Val，可與 afadin的PDZ 結(jié)構(gòu)域結(jié)合；而Nectin-4可通過其C末端的 Gly-His-Leu-Val 基序與銜接分子afadin結(jié)合。當Nectins與銜接分子afadin結(jié)合后，afadin會結(jié)合并募集絲狀肌動蛋白組件 (F-actin)，從而促進細胞與細胞之間的粘附。值得注意的是，Nectins還存在3種剪接變體（nectin-1γ、nectin-1β和nectin-3γ）也缺乏這個保守序列。其中，nectin-1γ是缺乏跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)的分泌蛋白。
Figure 1. The structure of Nectins [1]
2、Nectin-4的生物學(xué)功能與分布
Nectin-4是由NECTIN4基因編碼的一種分子質(zhì)量在66kDa左右的跨膜細胞粘附分子，編碼基因位于位于1q23.3上。在正常組織中，Nectin-1、-2 和 -3在體內(nèi)廣泛表達，包括上皮細胞、神經(jīng)細胞和成纖維細胞等，nectin2、3亦在無鈣黏素表達的細胞中表達，如血細胞和精子細胞。與Nectin-1、-2 和 -3的廣泛表達不同，Nectin-4 廣泛富集于胚胎和胎盤組織，包括皮膚、扁桃體和管狀結(jié)構(gòu)（氣管、食道和鼻咽），在成人期水平顯著降低。Nectin-4的主要生物學(xué)功能是，與其他 Nectins（Nectin-1、-2 和 -3）一起，參與細胞間粘附。
3、Nectin-4在腫瘤中的作用機制
近年來發(fā)現(xiàn) Nectin-4 在多種惡性腫瘤中過表達，包括乳腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌 (CRC)、前列腺癌和肺癌。除了膜狀形式外，非小細胞肺癌(NSCLC) 或漿液性卵巢癌患者的血清 Nectin-4 水平顯著升高。這種膜蛋白的胞外結(jié)構(gòu)域可以通過ADAM17和ADAM 10（一種解整合素和金屬蛋白酶 17/10）從細胞表面裂解，釋放出可溶性Nectin-4。PI3K/AKT是參與腫瘤發(fā)展的重要信號通路，調(diào)控細胞侵襲、增殖、凋亡等過程。Nectin-4通過該通路參與腫瘤的幾個重要過程。在缺氧條件下，Nectin-4 胞外結(jié)構(gòu)域被ADAM17 從細胞表面切下。Nectin-4 胞外結(jié)構(gòu)域與內(nèi)皮整合素-β4 相互作用并通過 Src、PI3K、AKT 和 iNOS 激活腫瘤誘導(dǎo)的血管生成。除了PI3K/AKT通路外，Nectin-4 還參與其他信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。Nectin-4 胞外結(jié)構(gòu)域誘導(dǎo) CXCR4 表達。腫瘤細胞分泌 CXCR4 以吸引淋巴管內(nèi)皮上的CXCL12。 CXCR4/CXC12 軸刺激 VEGF-C 和 LYVE-1 促進淋巴管內(nèi)皮細胞生長和遷移。
Figure 2 The process of Nectin-4 regulating cancer development through PI3K/AKT pathway and promoting angiogenesis after hypoxia [2]
4、Nectin-4 ADC藥物臨床研究進展
目前全球只有一款靶向Nectin-4的ADC上市藥物，即enfortumab vedotin，另外已進入臨床階段的Nectin-4 ADC藥物有8款，其中進展最快的為國內(nèi)邁威生物的9MW2821，目前處于臨床III期。石藥集團和Corbus合作開發(fā)的SYS6002/CRB-701、科倫博泰和默沙東合作開發(fā)的SKB410/MK-3120、百奧泰開發(fā)的BAT8007、禮來開發(fā)的ETx-22/LY4101174、Adcentrx開發(fā)的ADRX-706和恒瑞開發(fā)的SHR-A2102處于臨床I期。
- enfortumab vedotin
enfortumab vedotin，商品名為PADCEV，是由安斯泰來與Seagen（目前Seagen已成為輝瑞子公司）聯(lián)合開發(fā)的一款Nectin-4 ADC藥物。該藥由靶向Nectin-4的單抗enfortumab與微管破壞劑MMAE通過可切割的二肽連接子連接而成。當enfortumab vedotin與Nectin-4結(jié)合后，內(nèi)化進入細胞內(nèi)，并在溶酶體中被蛋白酶裂解，釋放出細胞毒素MMAE。MMAE與微管結(jié)合，抑制細胞的分裂過程，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。
該藥最早于2019年12月19日，被FDA批準用于治療既往在手術(shù)前（新輔助）或手術(shù)后（輔助）、局部晚期或轉(zhuǎn)移性背景下接受過PD-1或PD-L1抑制劑和含鉑化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的成人患者。隨后又接連獲批尿路上皮癌治療的多種聯(lián)合療法。在2024 ASCO上，丹娜法伯癌癥研究所Antonio Giordano教授將在轉(zhuǎn)移性乳腺癌口頭報告專場中，介紹EV-202研究（NCT04225117）中Enfortumab vedotin在TNBC和HR+/HER2-乳腺癌隊列中的療效和安全性結(jié)局。
Figure 3. The mechanism of enfortumab vedotin（數(shù)據(jù)源于官網(wǎng)www.seagen.com）
- 9MW2821
9MW2821是邁威生物首款靶向Nectin-4的ADC新藥。該款藥是基于鏈間定點偶聯(lián)技術(shù)開發(fā)，由特殊設(shè)計的連接子、新穎的抗體分子以及細胞毒性藥物MMAE三部分組成。具有良好的腫瘤結(jié)合能力及靶向特異性，以及更加均一的組分，更加均一穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，更加優(yōu)異的腫瘤遞送能力。2024年5月，9MW2821獲得FDA授予快速通道認定和孤兒藥資格認定，是全球首款針對食管癌、宮頸癌和乳腺癌適應(yīng)癥披露臨床有效性數(shù)據(jù)的靶向Nectin-4的治療藥物。目前，9MW2821針對尿路上皮癌適應(yīng)癥的臨床研究已進入臨床III期，進度為國內(nèi)第一、全球第二；針對宮頸癌及其他適應(yīng)癥的臨床研究已進入臨床II期。在2024 ASCO會議上，9MW2821用于多項晚期實體瘤的 I/II 期臨床研究結(jié)果由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張劍教授代表研究團隊進行了報告。數(shù)據(jù)顯示，9MW2821在晚期尿路上皮癌、宮頸癌、食管癌、三陰性乳腺癌中的展現(xiàn)了令人鼓舞的療效。其在安全性方面也顯示出了充足的耐受性。
- BT8009
BT8009是一款Bicylce Therapeutics基于其雙環(huán)多肽平臺開發(fā)的Nectin-4靶向的多肽偶聯(lián)藥物（PDC）。該藥由靶向Nectin-4的雙環(huán)肽、可裂解連接子和MMAE毒素偶聯(lián)而成。在臨床前毒性研究中，BT8009僅顯示了通常與MMAE細胞毒素有效載荷相關(guān)的一部分毒性，避免了肝臟、胃腸道和腎臟毒性。目前，BT8009正在臨床上開展兩項試驗，一項是臨床I/II期 Duravelo-1 試驗（NCT04561362），該試驗旨在評估BT8009單獨使用和與pembrolizumab聯(lián)合使用對幾種Nectin-4表達相關(guān)的晚期實體瘤患者的安全性和耐受性；另一項是于2024年1月24日啟動的臨床II/III期試驗（NCT06225596），該試驗旨在評估BT8009單藥和聯(lián)合Pembrolizumab在局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（la/m UC）患者中的療效與安全性，計劃入組956例患者，目前Bicylce官網(wǎng)顯示已經(jīng)進入臨床III期。
- SYS6002
SYS6002是由石藥集團附屬公司石藥巨石生物開發(fā)的一款下一代Nectin-4 ADC藥物。該藥采用谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶(mTages)定點偶聯(lián)技術(shù)，該技術(shù)提高了藥物的穩(wěn)定性，使小分子毒素MMAE在瘤內(nèi)活性高，系統(tǒng)毒性低。2023年2月，石藥集團與Corbus Pharmaceuticals就SYS6002 (CRB-701)的開發(fā)及商業(yè)化訂立總交易金額高達6.925億美元的獨家授權(quán)協(xié)議。2024年1月26日，Corbus在ASCO-GU會議上公布CRB-701的首次人體臨床研究數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，混合腫瘤人群的ORR為43%，迄今為止研究中沒有停藥或減少劑量。受此消息影響，Corbus公司股票開盤大漲106%，收盤暴漲250%！在2024 ASCO會議上，石藥集團以壁報的形式展示了SYS6002期臨床研究數(shù)據(jù)（ChiCTR2200066256）。該項研究正在進行中，初步的研究結(jié)果顯示，SYS6002在晚期Nectin-4陽性實體瘤患者中顯示出良好的抗腫瘤活性和耐受性。
5、締碼生物Nectin-4相關(guān)產(chǎn)品助力Nectin-4生物藥開發(fā)
締碼生物科技有限公司是一家專注于可成藥靶點臨床前研發(fā)產(chǎn)品和服務(wù)的生物技術(shù)公司。締碼現(xiàn)可提供Nectin-4靶點全系列產(chǎn)品與服務(wù)。產(chǎn)品包括活性蛋白、參照抗體和流式驗證單克隆抗體；服務(wù)涵蓋多種屬蛋白抗體定制服務(wù)、抗體人源化和親和力成熟服務(wù)。此外，為加速Nectin-4生物療法的開發(fā)，締碼還制備了Nectin-4靶點單B細胞種子庫，最快28天可獲得先導(dǎo)抗體分子；同時，我們目前已篩選出有41個Nectin-4先導(dǎo)分子，其中有40個驗證了人猴蛋白交叉反應(yīng)，客戶第二天可以拿到分子進行功能評估驗證；針對部分分子，我們也正在進行ADC內(nèi)吞活性及殺傷驗證，具體數(shù)據(jù)歡迎垂詢。
- Nectin-4蛋白&抗體
| 產(chǎn)品類型 | 產(chǎn)品貨號 | 產(chǎn)品名稱 |
| 重組蛋白 | PME100874 | Human Nectin-4 Protein, His Tag |
| PME-M100108 | Mouse Nectin-4 Protein, His Tag | |
| PME-C100045 | Cynomolgus Nectin-4 Protein, His Tag | |
| FC驗證抗體 | DMC100438 | Anti-Nectin4 antibody(DMC438); IgG1 Chimeric mAb |
| 參照抗體 | BME100088 | Anti-Nectin-4(enfortumab biosimilar) mAb |
| 生物素標記抗體 | DMC100438B | Biotinylated Anti-Nectin4 antibody(DMC438); IgG1 Chimeric mAb |
| BME100088B | Biotinylated Anti-Nectin-4(enfortumab biosimilar) mAb |
- Nectin-4先導(dǎo)分子研究進度
參考文獻：
[1]Samanta D, Almo SC. Nectin family of cell-adhesion molecules: structural and molecular aspects of function and specificity. Cell Mol Life Sci. 2015 Feb;72(4):645-58.
Li K, Zhou Y, Zang M, Jin X, Li X. Therapeutic prospects of nectin-4 in cancer: applications and value. Front Oncol. 2024 Mar 28;14:1354543.
