在剛過去的2024 ASCO年會上，多禧生物公布了其STEAP1 ADC（DXC008）的臨床前數(shù)據(jù)。這是一款STEAP1/PSMA雙抗ADC，對STEAP1有高親和力，而且對PSMA也有中等親和力。臨床前數(shù)據(jù)表明：在高和中STEAP1和PSMA雙表達(dá)的異種移植模型中，1mpk單次給藥下即顯示出非常好的持久性抗腫瘤反應(yīng)。但真正讓STEAP1靶點再次引起關(guān)注的并不是多禧的DXC008，而是安進(jìn)的AMG 509。AMG 509是一款靶向STEAP1的人源化的TCE分子，在一期轉(zhuǎn)移性去勢耐受性癌癥（mCRPC）上的亮眼成績，單藥PSA50為49%，客觀有效率（ORR）為24%；毒性稍高但是整體安全性算良好。那STEAP1究竟是怎樣一個靶點？目前相關(guān)臨床藥物布局又是如何？
1、STEAP1的結(jié)構(gòu)與功能
六跨膜前列腺上皮抗原1（STEAP1），又稱為PRSS2或STEA1，屬于前列腺六跨膜上皮抗原（STEAP）家族，該家族還包含成員STEAP1B、STEAP2、STEAP3、STEAP4。其中，STEAP1B是STEAP1的截短同源物，是一個四次跨膜蛋白。STEAP1-4是金屬蛋白酶，在鐵和銅穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用 [1]。STEAP1基因位于染色體 7q21.13上，該基因由5個外顯子和4個內(nèi)含子組成，長度為10.4kb。STEAP1基因轉(zhuǎn)錄起始于1.4和4.0 Kb的mRNA 轉(zhuǎn)錄體，但只有1.4 Kb mRNA編碼STEAP1蛋白。STEAP1蛋白含有339個氨基酸，分子量為39.72KDa，是第一個報道的STEAP蛋白。STEAP1蛋白有六個跨膜結(jié)構(gòu)域，其N端和C端均位于細(xì)胞質(zhì)側(cè) [2]。其中，C端與STEAP2-4一樣，均含有含b型血紅素的FRE結(jié)構(gòu)域。但與STEAP2-4不同的是，STEAP1的N端缺乏NADPH結(jié)合FNO結(jié)構(gòu)域，因此，STEAP1不能獨立表現(xiàn)出 Fe 3+或 Cu 2+還原酶活性[3]。
Figure 1. The structure of STEAP1 [2]
STEAP家族蛋白的結(jié)構(gòu)相似，從細(xì)胞定位角度看，STEAP家族蛋白均位于細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)中。位于質(zhì)膜表面的STEAP1～4蛋白均具有6個潛在的跨膜區(qū)，以及一個胞內(nèi)的親水性氨基和羧基末端，提示STEAP蛋白可能作為通道或轉(zhuǎn)運體發(fā)揮作用；STEAP1和STEAP2的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)在膜上含有至少一個血紅素基團(tuán)，這可能與鐵和銅的吸收有關(guān) [5]。如前所述，STEAP1由于缺少NADPH結(jié)合FNO結(jié)構(gòu)域，所以不能還原金屬，但有研究表明，STEAP1可通過與STEAP4的細(xì)胞內(nèi)NADPH結(jié)合結(jié)構(gòu)域融合而表現(xiàn)出細(xì)胞鐵還原酶活性[4]。STEAP1的二級結(jié)構(gòu)與其位于前列腺分泌上皮細(xì)胞間連接處的位置有關(guān)，表明其在細(xì)胞間通訊中發(fā)揮作用，可調(diào)節(jié)小分子和離子（如 Na+、Ca2+ 和K+）的運輸，并釋放可溶性細(xì)胞因子和趨化因子。
2、STEAP1與腫瘤
相對于正常前列腺組織，STEAP1在惡性前列腺組織中過表達(dá)。目前對STEAP1的研究主要集中在前列腺癌中，STEAP1過表達(dá)促進(jìn)前列腺腫瘤生長，而STEAP1敲低則抑制前列腺腫瘤生長。除了前列腺癌，在其他腫瘤組織中也觀察到上調(diào)的STEAP1表達(dá)，包括腎細(xì)胞癌、膀胱癌、尤文氏肉瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌 (CRC)、胃癌、卵巢癌和肺癌。盡管關(guān)于STEAP1在腫瘤中的具體作用機(jī)制還需進(jìn)一步研究，但已有少量研究揭露了部分機(jī)制。在前列腺癌中，STEAP1作為細(xì)胞表面膜蛋白，是腫瘤細(xì)胞與鄰近腫瘤基質(zhì)細(xì)胞之間細(xì)胞間通訊所必需的，以促進(jìn)腫瘤生長[6]。在雄激素依賴性前列腺癌中，敲低STEAP1可抑制細(xì)胞生長并以DHT非依賴的方式誘導(dǎo)LNCaP前列腺癌細(xì)胞凋亡[7]。在肺腺癌中，敲低STEAP1可顯著抑制肺腺癌細(xì)胞的增殖和遷移，STEAP1可通過JAK2 / STAT3信號通路調(diào)節(jié)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EMT)[8]。在結(jié)直腸癌（CRC）中，高STEAP1轉(zhuǎn)錄水平可導(dǎo)致ROS生成減少，從而阻止CRC 細(xì)胞通過NRF2通路凋亡[9]。在肝癌中，敲低STEAP1可抑制肝癌細(xì)胞中c-Myc的表達(dá)，從而使癌細(xì)胞停滯在G1期并抑制細(xì)胞增殖[10]。
Figure 2. Molecular mechanisms of STEAP1 in cancer [5]
3、STEAP1靶向療法臨床研究進(jìn)展
不完全統(tǒng)計，目前處于臨床階段的STEAP1藥物共4項，涉及抗體、CAR-T和ADC等多種療法，最高的臨床研究進(jìn)展為臨床II期。
- 89Zr-DFO-MSTP2109A
89Zr-DFO-MSTP2109A是由Genentech, Inc.和Memorial Sloan Kettering Cancer Center聯(lián)合開發(fā)的靶向STEAP1的放射性標(biāo)記抗體。目前89Zr-DFO-MSTP2109A已完成臨床1/2期試驗（NCT01774071），但具體結(jié)果尚未公布。之前的研究表明，89Zr-DFO-MSTP2109A患者耐受良好，能清楚定位骨和軟組織轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）病灶。
- STEAP1 CAR-T Cell Therapy
STEAP1 CAR-T Cell Therapy是由PromiCell Therapeutics Inc和弗萊德哈欽森癌癥研究中心聯(lián)合開發(fā)的STEAP1 CAR-T細(xì)胞療法。STEAP1 CAR-T是經(jīng)過STEAP1抗原改造的CAR-T細(xì)胞，可以更好地靶向前列腺腫瘤細(xì)胞。目前正在臨床聯(lián)合恩雜魯胺(Enzalutamide)治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者（NCT06236139）。這是一項I/II期臨床試驗，旨在測試恩雜魯胺聯(lián)合STEAP1 CAR-T細(xì)胞療法在治療前列腺癌患者中的安全性和有效性。該項臨床試驗于2024 年2月1日首次發(fā)布，目前尚未開始招募。
- AMG-509
AMG-509，也稱為xaluritamig，是安進(jìn)與百濟(jì)共同研發(fā)的一款可同時靶向STEAP1和CD3的雙特異性T細(xì)胞結(jié)合器，可與人、靈長類動物的STEAP1抗原和T細(xì)胞表面的CD3受體結(jié)合。在結(jié)構(gòu)設(shè)計上，安進(jìn)采用Xencor公司的Xmab 2+1非對稱技術(shù)，并且延長了這一蛋白的半衰期。如下圖所示，AMG-509包括兩個相同的人源化抗STEAP1 Fab結(jié)構(gòu)域和一個抗CD3 scFv結(jié)構(gòu)域，其中抗CD3 scFv結(jié)構(gòu)域與一端的STEAP1 Fab結(jié)構(gòu)域偶聯(lián)。2023年10月20日公布的治療前列腺癌的臨床前數(shù)據(jù)顯示，AMG 509 在體外介導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞系的強(qiáng)效T 細(xì)胞依賴性細(xì)胞毒性，并在體內(nèi)促進(jìn)前列腺癌異種移植和同源小鼠模型中的腫瘤消退 [11]。目前AMG-509目前處于臨床I期。
Figure 3. The structure of AMG-509
- ABBV-969
ABBV-969是艾伯維開發(fā)的一款PSMA/STEAP1雙抗ADC，采用拓?fù)洚悩?gòu)酶作為payload，目前正在針對去勢難治性前列腺癌患者啟動一期臨床試驗NCT06318273。該臨床預(yù)計將從2024年3月開始，計劃入組人數(shù)120人。
4、締碼STEAP1相關(guān)產(chǎn)品助力STEAP1生物藥研發(fā)
締碼生物科技有限公司是一家專注于可成藥靶點臨床前研發(fā)產(chǎn)品和服務(wù)的生物技術(shù)公司。公司計劃在未來的3-5年完成所有可成藥靶點的預(yù)制先導(dǎo)抗體分子的制備，讓藥企跨過單抗平臺建立和先導(dǎo)抗體分子篩選的門檻，有更多的時間聚焦于藥靶的生物學(xué)機(jī)制和可成藥性研究，從而更快地推進(jìn)臨床管線。締碼現(xiàn)可提供STEAP1靶點全系列產(chǎn)品與服務(wù)。產(chǎn)品包括活性蛋白和參照抗體；服務(wù)涵蓋多種屬蛋白抗體定制服務(wù)、抗體人源化和親和力成熟服務(wù)。
| 產(chǎn)品類型 | 產(chǎn)品貨號 | 產(chǎn)品名稱 |
| 全長膜蛋白 | FLP100070 | Human STEAP1 full length protein-synthetic nanodisc |
| ECD蛋白 | PME101530 | Human STEAP1 Protein, hFc Tag |
| 參照抗體 | BME100208 | Anti-STEAP1(xaluritamig without CD3 biosimilar) mAb |
| BME100188 | Anti-STEAP1(Vandortuzumab biosimilar) mAb | |
| 生物素標(biāo)記抗體 | BME100208B | Biotinylated Anti-STEAP1(xaluritamig without CD3 biosimilar) mAb |
| BME100188B | Biotinylated Anti-STEAP1(Vandortuzumab biosimilar) mAb |
參考文獻(xiàn)：
[1]Ohgami R.S., Campagna D.R., McDonald A., et al. The Steap proteins are metalloreductases. Blood. 2006;108:1388–1394.
[2]Barroca-Ferreira J, Pais JP, Santos MM, et al. Targeting STEAP1 Protein in Human Cancer: Current Trends and Future Challenges. Curr Cancer Drug Targets. 2018;18(3):222-230.
[3]Xu M, Evans L, Bizzaro CL, et al. STEAP1-4 (Six-Transmembrane Epithelial Antigen of the Prostate 1-4) and Their Clinical Implications for Prostate Cancer. Cancers (Basel). 2022 Aug 20;14(16):4034.
[4]Oosterheert W, Gros P. Cryo-electron microscopy structure and potential enzymatic function of human six-transmembrane epithelial antigen of the prostate 1 (STEAP1). J Biol Chem. 2020 Jul 10;295(28):9502-9512.
[5]Chen WJ, Wu HT, Li CL, et al. Regulatory Roles of Six-Transmembrane Epithelial Antigen of the Prostate Family Members in the Occurrence and Development of Malignant Tumors. Front Cell Dev Biol. 2021 Oct 29;9:752426.
[6]Yamamoto T, Tamura Y, Kobayashi J, et al. Six-transmembrane epithelial antigen of the prostate-1 plays a role for in vivo tumor growth via intercellular communication. Exp Cell Res. 2013 Oct 15;319(17):2617-26.
[7]Gomes IM, Rocha SM, Gaspar C, et al. Knockdown of STEAP1 inhibits cell growth and induces apoptosis in LNCaP prostate cancer cells counteracting the effect of androgens. Med Oncol. 2018 Feb 20;35(3):40.
[8]Huo SF, Shang WL, Yu M, et al. STEAP1 facilitates metastasis and epithelial-mesenchymal transition of lung adenocarcinoma via the JAK2/STAT3 signaling pathway. Biosci Rep. 2020 Jun 26;40(6):BSR20193169.
[9]Nakamura H, Takada K, Arihara Y, et al. Six-transmembrane epithelial antigen of the prostate 1 protects against increased oxidative stress via a nuclear erythroid 2-related factor pathway in colorectal cancer. Cancer Gene Ther. 2019 Sep;26(9-10):313-322.
[10]Iijima K, Nakamura H, Takada K, et al. Six-transmembrane epithelial antigen of the prostate 1 accelerates cell proliferation by targeting c-Myc in liver cancer cells. Oncol Lett. 2021 Jul;22(1):546. doi: 10.3892/ol.2021.12807.
Nolan-Stevaux O, Li C, Liang L, et al. AMG 509 (Xaluritamig), an Anti-STEAP1 XmAb 2+1 T-cell Redirecting Immune Therapy with Avidity-Dependent Activity against Prostate Cancer. Cancer Discov. 2024 Jan 12;14(1):90-103.
