2022年6月18日，華爾街日報援引知情人士消息稱，默沙東正考慮收購ADC領(lǐng)軍公司Seagen。受此消息影響，Seagen盤中股價最大漲幅一度超過18％。截至收盤，該公司大漲12.7％，市值回到300億美元以上。
早在2020年9月，默沙東引進Seagen的LIV-1 ADC新藥Ladiratuzumab Vedotin，同時對Seagen進行10億美元的股權(quán)投資。
1、Ladiratuzumab Vedotin
ladiratuzumab vedotin也被稱為SGN-LIV1A和anti-LIV-1 ADC，是一種人源化抗體，使用Seagen專有的抗體藥物偶聯(lián)(ADC)技術(shù)靶向LIV-1。在LIV-1陽性腫瘤細胞給藥和內(nèi)化后，ladiratuzumab vedotin經(jīng)過酶切釋放MMAE到細胞質(zhì)中。
數(shù)據(jù)來源：https://www.seagen.com/science/pipeline/ladiratuzumab-vedotin
2、LIV-1
LIV-1分子別名SLC39A6, ZIP6, Zinc transporter ZIP6。它屬于鋅轉(zhuǎn)運蛋白SLC39A家族（又稱ZIP家族）。LIV-1 (ZIP6)在1988年首次被描述為雌激素調(diào)節(jié)基因。LIV-1與ZIP家族的其他成員一起，負責(zé)將細胞外或細胞器內(nèi)的鋅轉(zhuǎn)運到細胞質(zhì)。通過控制細胞質(zhì)中鋅濃度，LIV-1在細胞生長，胚胎發(fā)育中發(fā)揮重要作用。同時它也可通過促進上皮-間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化（EMT）來促進腫瘤的轉(zhuǎn)移。
3、LIV-1的結(jié)構(gòu)與表達
SLC39A6蛋白屬于LIV-1亞家族。該亞家族是由8個高度保守的跨膜結(jié)構(gòu)域蛋白組成的，氨基和羧基端位于細胞質(zhì)外。該亞家族的共同特征：
- 位于跨膜結(jié)構(gòu)域III和IV之間的長環(huán)區(qū)域。這個區(qū)域被稱為可變區(qū)域，因為它的長度和序列在家族成員中幾乎沒有保守性。
- III和IV之間的可變區(qū)域的一個特征是存在許多組氨酸殘基，這是ZIP蛋白所共有的。它是一個潛在的金屬結(jié)合域，它在許多ZIP蛋白中的保守性表明它在金屬離子運輸或調(diào)控中起作用。
- ZIP蛋白中最大程度的保守性發(fā)現(xiàn)在跨膜結(jié)構(gòu)域IV-VIII。
數(shù)據(jù)來源：Eukaryotic zinc transporters and their regulation.
ZIP6最早作為雌激素調(diào)節(jié)基因被發(fā)現(xiàn)存在于淋巴結(jié)累及的乳腺癌中。此外，LIV-1也在黑色素瘤、前列腺癌、卵巢癌、子宮癌和宮頸癌中表達。LIV-1在多種腫瘤細胞中高表達而在正常組織有限表達，使得它成為一個有效的腫瘤治療的靶點。
4、LIV-1作用機制
正如前面所提到的，作為鋅離子轉(zhuǎn)運體，LIV-1在正常細胞生長發(fā)育以及腫瘤的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，LIV-1功能的實現(xiàn)依賴于細胞質(zhì)中的鋅離子。
鋅在細胞生存過程中起著至關(guān)重要的作用，包括信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達、減數(shù)分裂、免疫功能、凋亡控制和細胞周期進程。鋅在細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的控制主要依賴于轉(zhuǎn)運蛋白ZIP家族和ZnT家族的共同調(diào)控。ZnT家族，能有效地降低了細胞質(zhì)中鋅的濃度。該家族在鋅從細胞質(zhì)流出細胞，以及鋅從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)到細胞器中發(fā)揮作用。
LIV-1與細胞分裂：ZIP6通過在細胞膜上形成的ZIP6/ZIP10異聚體將鋅離子轉(zhuǎn)運進入細胞內(nèi)，從而觸發(fā)有絲分裂，鋅是細胞分裂所必需的。當(dāng)鋅內(nèi)流進入細胞質(zhì)的通道ZIP6/ZIP10異聚體被特異性抗體阻斷時，有絲分裂被阻斷。具體過程如下圖：
Schematic diagram of zinc triggering mitosis
（數(shù)據(jù)來源：The ZIP6/ZIP10 heteromer is essential for the zinc-mediated trigger of mitosis.）
由STAT3誘導(dǎo)表達的ZIP6位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，在那里它與ZIP10形成異聚體。合適的刺激使ZIP6 N端斷裂并移位到質(zhì)膜上。定位于質(zhì)膜上的ZIP6/ZIP10異聚體導(dǎo)致細胞圓形，鋅進入細胞。鋅離子改變了STAT3的磷酸化狀態(tài)，將pY705STAT3轉(zhuǎn)化為pS727STAT3，并與ZIP6/ZIP10結(jié)合形成異聚體。pS38Stathmin結(jié)合pS727STAT3作為ZIP6/ZIP10復(fù)合體的一部分，驅(qū)動微管重組（微管重組是有絲分裂所需的），激活pS10HistoneH3，導(dǎo)致染色體凝聚。在有絲分裂結(jié)束時，STAT3的C端被切割，去除Ser727，Tyr705磷酸化并恢復(fù)STAT3的轉(zhuǎn)錄活性。
LIV-1與腫瘤細胞遷移：EMT是胚胎發(fā)育、組織重塑以及損傷修復(fù)等正常生理活動中必不可少的過程，也是原腸形成和癌癥轉(zhuǎn)移過程中的一個基本事件，它使單個細胞失去其細胞粘附，導(dǎo)致細胞圓繞和分離，因此可促進腫瘤的轉(zhuǎn)移。
ZIP6在上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)中具有重要促進作用，為預(yù)測臨床腫瘤擴散提供了一個新的靶點，并提示了一種依賴于ZIP6的腫瘤轉(zhuǎn)移機制。ZIP6促進EMT涉及轉(zhuǎn)錄因子STAT3和Snail。其主要信號通路如下：
ZIP6- zip10 mediated signaling pathway in luminal epithelial breast cancer cells
（數(shù)據(jù)來源：The emerging role of zinc transporters in cellular homeostasis and cancer.）
鋅轉(zhuǎn)運蛋白ZIP6由STAT3轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)的，表達于ER膜上。并通過N端斷裂激活，ZIP6轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜。ZIP10可能經(jīng)歷同樣的翻譯后處理，導(dǎo)致質(zhì)膜定位。
在質(zhì)膜上，ZIP6和ZIP10以同質(zhì)和異質(zhì)的形式存在并介導(dǎo)鋅內(nèi)流進入細胞質(zhì)。內(nèi)流進入的鋅會直接使GSK-3β(糖原合酶激酶3β)因磷酸化失活，或間接地通過Akt使GSK-3β失活。失活的GSK-3β無法磷酸化Snail轉(zhuǎn)錄因子，導(dǎo)致Snail滯留在核內(nèi)。Snail是E-鈣粘蛋白（E-Cadherin）的轉(zhuǎn)錄抑制因子，它通過抑制E-cadherin的表達和促進間充質(zhì)性狀基因(如vimentin)的表達在EMT中發(fā)揮重要作用，導(dǎo)致細胞粘附性喪失，促進細胞的遷移。因此ZIP6在腫瘤細胞中的高表達促進了腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。
5、LIV-1相關(guān)產(chǎn)品
為助力藥企的藥物研發(fā)，針對可成藥靶點，締碼生物提供功能活性蛋白，參照抗體，和臨床前先導(dǎo)抗體分子。極大提高藥物研發(fā)的速度，并降低藥企藥物研發(fā)的風(fēng)險。
| 產(chǎn)品類型 | 產(chǎn)品貨號 | 產(chǎn)品名稱 |
| 重組蛋白 | PME100759 | Human LIV-1 Protein, His Tag |
| FC抗體 | DMC100488 | Anti-LIV-1 antibody(DMC488); IgG1 Chimeric mAb |
| 參照抗體 | BME100113 | Anti-LIV-1(ladiratuzumab biosimilar) mAb |
| 生物素標(biāo)記抗體 | BME100113B | Biotinylated Anti-LIV-1(ladiratuzumab biosimilar) mAb |
| 生物素標(biāo)記抗體 | DMC100488B | Biotinylated Anti-LIV-1 antibody(DMC488); IgG1 Chimeric mAb |
