血液腫瘤靶點(diǎn)-CD33/Siglec-3

日期: 2024-08-162024-08-16

上篇我們介紹了CD22，今天我們介紹的 CD33(Siglec-3），也同屬唾液酸結(jié)合免疫球蛋白型凝集素家族（Siglecs）成員。

（數(shù)據(jù)來源 Duan S, et al. Annu Rev Immunol. 2020）

1、CD33靶點(diǎn)概述

與 CD22 相同的是，CD33 也具有抑制細(xì)胞信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，以及內(nèi)化特性；

（數(shù)據(jù)來源 Duan S, et al. Annu Rev Immunol. 2020）

不同的是CD33 沒有 CD22 那么保守：雖然胞外域只有 V 區(qū)和 C2 區(qū)兩個(gè) Ig 樣結(jié)構(gòu)域，但存在多種同工型的剪接變體。其中CD33?E2變體（缺失 V 結(jié)構(gòu)域）功能與全長(zhǎng) CD33差異較大，這個(gè)情況在早期藥物開發(fā)未被發(fā)現(xiàn)造成了一些影響（下文會(huì)詳細(xì)提到）。

（數(shù)據(jù)來源 Laszlo GS, et al. Oncotarget. 2016）

另外 CD33 過度表達(dá)于白血病原始細(xì)胞，以及髓細(xì)胞性白血病起始細(xì)胞，但在原始干細(xì)胞和多能祖細(xì)胞中不存在，盡管它在常見的髓樣前體中表達(dá)，但其在成熟粒細(xì)胞和循環(huán)巨噬細(xì)胞上的水平較低，這種特異性使其成為 AML（急性髓細(xì)胞樣白血?。┟庖咧委煹恼T人靶點(diǎn)。

2、CD33靶點(diǎn)開發(fā)

Gemtuzumab ozogamicin（GO，輝瑞，CD33 單抗 +N- 乙酰 – 卡奇霉素）是目前唯一獲批上市靶向CD33的抗體藥物。

（數(shù)據(jù)來源 Walter RB, et al. Blood. 2012）

GO 曾在 2000 年就獲得 FDA 批準(zhǔn)（第一款獲批的 ADC 藥物），不過后期輝瑞因該產(chǎn)品的安全性和在臨床試驗(yàn)中缺乏臨床效益，于 2010 年撤回，然后以較低的給藥劑量對(duì) GO 進(jìn)行重新設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)（在第1、4、7天給予GO誘導(dǎo)劑量為 3mg/m2，之前是在第1和14天為 9mg/m2），降低了肝靜脈閉塞性疾病和早期死亡風(fēng)險(xiǎn)，2017 年 FDA 重新批準(zhǔn)了 GO上市。

由于 GO 主要識(shí)別 CD33 的胞外 V 區(qū)，在 GO 對(duì)誘導(dǎo)表達(dá) CD33 變體的人類急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞系（ALL；RCH-ACV，REH和RS4;11）的細(xì)胞毒性研究中顯示，GO無法結(jié)合CD33?E2變體（缺少V區(qū)結(jié)構(gòu)）發(fā)揮細(xì)胞毒性，降低了治療功效。

（數(shù)據(jù)來源 Laszlo GS, et al. Oncotarget. 2016）

其他藥物開發(fā)：

（數(shù)據(jù)來源 clinicaltrials, 各公司官網(wǎng)）

從上表中看出，抗體藥物大部分都處于擱置狀態(tài)，主要還是因?yàn)?CD33 表達(dá)亞型的復(fù)雜性造成了藥物的靶向和功能效用受限，另外就是細(xì)胞毒性安全問題。CAR-T 療法方面，CD33 適應(yīng)癥單一（多用于急性髓細(xì)胞樣白血?。?CD22、CD123 重疊度高，競(jìng)爭(zhēng)更為殘酷一些。

另外 Alector 公司的 ALOO3 抗體格外顯眼：基于 CD33（含胞外 V 結(jié)構(gòu)域）抑制體外小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)不溶性、毒性淀粉樣蛋白的吸收和清除，封閉 CD33 為治療和 / 或預(yù)防阿爾茨海默癥可能有潛在治療效果。（參考 Griciuc A, et al. Neuron. 2013）

3、CD33小結(jié)

考慮到CD33各種變體的存在，對(duì)于CD33+惡性腫瘤的治療，將治療藥物引向細(xì)胞?E2 變體）可能是有利的，因?yàn)樗鼘⑻峁┛贵w結(jié)合位點(diǎn)最大可能的豐度；同時(shí)考慮其他適應(yīng)癥的探索（比如阿爾茨海默癥）也是避開同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)的一種策略。

4、締碼生物CD33產(chǎn)品助力藥物研發(fā)

締碼生物科技有限公司是一家專注于可成藥靶點(diǎn)臨床前研發(fā)產(chǎn)品和服務(wù)的生物技術(shù)公司。締碼現(xiàn)可提供CD33靶點(diǎn)全系列產(chǎn)品與服務(wù)。產(chǎn)品包括活性蛋白、參照抗體和流式驗(yàn)證單克隆抗體；服務(wù)涵蓋多種屬蛋白抗體定制服務(wù)、抗體人源化和親和力成熟服務(wù)。此外，為加速CD33生物療法的開發(fā)，締碼還制備了CD33靶點(diǎn)單B細(xì)胞種子庫，最快28天可獲得先導(dǎo)抗體分子；同時(shí)，我們目前已篩選出32個(gè)CD33抗體分子，其中有12個(gè)分子完成人源化，客戶第二天可以拿到分子進(jìn)行功能評(píng)估驗(yàn)證，詳情歡迎垂詢。

重組蛋白&抗體&穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株&CDX切片產(chǎn)品

產(chǎn)品類型	產(chǎn)品貨號(hào)	產(chǎn)品名稱
重組蛋白	PME101383	Human CD33(18-259) Protein, His Tag
重組蛋白	PME100693	Human CD33(140-259) Protein, hFc Tag
重組蛋白	PME100039	Human CD33(18-259) Protein, hFc-His Tag
重組蛋白	PME-M100015	Mouse CD33 Protein, hFc Tag
流式抗體	DME100077	Anti-CD33 antibody(DM77); Rabbit mAb
參照抗體	BME100015	Anti-CD33 (gemtuzumab biosimilar) mAb
生物素標(biāo)記抗體	DME100077B	Biotinylated Anti-CD33 antibody(DM77); Rabbit mAb
生物素標(biāo)記抗體	BME100015B	Biotinylated Anti-CD33 (gemtuzumab biosimilar) mAb
穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株	CEL100025	Hu_CD33 293T Cell Line
CDX切片	SLI100011	M-NSG THP-1 DiSliceX? SlideSet
CDX切片	SLI100001	M-NSG RPMI-8226 DiSliceX? SlideSet