2025年4月，一篇發(fā)表在NatureMedicine的臨床個例報告令人振奮：一名因SCN2A（編碼電壓門控鈉通道α亞基的基因）功能獲得型（GoF）變異出現(xiàn)早發(fā)難治性癲癇的新生兒，接受鞘內(nèi)注射elsunersen（一種靶向SCN2A的反義寡核苷酸ASO）治療后，發(fā)作次數(shù)顯著減少，神經(jīng)功能也出現(xiàn)早期改善[1]。這一突破雖然只是單個病例，但意義非凡：它首次在人類層面證明，通過精準(zhǔn)的基因表達調(diào)控，可以干預(yù)SCN2A相關(guān)疾病。同時，針對SCN2A的小分子藥物在早期臨床試驗中也顯示出積極信號[2]，讓“不可干預(yù)的遺傳神經(jīng)疾病”逐漸變得可治療。

這些進展不僅給患者帶來希望，也讓科研與藥物研發(fā)方向更加明確：理解SCN2A的分子機制、功能變化及其臨床表現(xiàn)，是探索精準(zhǔn)干預(yù)策略的關(guān)鍵。接下來，我們將從基因結(jié)構(gòu)到作用機制，再到治療策略，全盤梳理SCN2A研究與藥物的最新進展。

SCN2A，位于人類染色體2q24.3，是編碼電壓門控鈉通道（voltage-gated?sodium?channel，VGSC）α亞基NaV1.2的基因。VGSC是神經(jīng)系統(tǒng)中最關(guān)鍵的離子通道之一，其快速開放與關(guān)閉負(fù)責(zé)動作電位的啟動和傳播。NaV1.2由四個重復(fù)結(jié)構(gòu)域（DI–DIV）組成，每個結(jié)構(gòu)域包含六個跨膜螺旋（S1–S6），S4螺旋為電壓感受器（Voltage sensor），S5–S6及其環(huán)結(jié)構(gòu)形成通道孔，其中DEKA氨基酸形成離子選擇性濾過器，決定鈉離子的通透性與選擇性[3]。重復(fù)結(jié)構(gòu)III與IV之間的胞質(zhì)環(huán)是快速失活門（Fast inactivation gate）。目前NaV1.2已知存在兩種亞型，它們在第209位氨基酸上有一個差異。該通道可與AnkyrinG（ANK3）結(jié)合，將其固定在膜上，并與鈣調(diào)蛋白相互作用。在無義介導(dǎo)降解邊界之前的終止密碼子可預(yù)測阻止蛋白翻譯，而邊界之后的終止密碼子可能不會阻止翻譯。NaV1.2在靜息時關(guān)閉。充分的正向膜電壓可使通道打開，允許鈉離子流動，隨后通道被快速失活門阻斷。當(dāng)膜電位恢復(fù)靜息狀態(tài)時，通道重置。

Figure1.The structure of SCN2A/NaV1.1?^[4]

如前所述，電壓門控鈉通道（Voltage-Gated?Sodium?Channels,?NaV）是神經(jīng)系統(tǒng)興奮性信號傳導(dǎo)的核心蛋白，它由α亞基和輔助β亞基組成。人類NaVα亞基由SCN1A–SCN11A（NaV1.1-NaV1.9）編碼，不同成員在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)分布不同，并在神經(jīng)發(fā)育、動作電位觸發(fā)以及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動中發(fā)揮獨特功能^[3]。其中NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3和NaV1.6與中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及癲癇密切相關(guān)。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，NaV1.1（SCN1A）主要表達于抑制性神經(jīng)元，調(diào)節(jié)抑制信號；而NaV1.2（SCN2A）主要分布于興奮性神經(jīng)元的軸突初段（AIS）和樹突區(qū)，負(fù)責(zé)動作電位觸發(fā)和神經(jīng)信號傳遞^[5]。NaV1.6（SCN8A）在發(fā)育成熟后逐漸取代部分NaV1.2功能，但NaV1.2在樹突和未髓鞘化軸突中的表達仍不可替代。SCN2A的這種時空特異性解釋了其變異在不同發(fā)育階段可能導(dǎo)致癲癇、自閉癥或認(rèn)知障礙等不同臨床表現(xiàn)^[5]。

NaV1.2是電壓門控鈉通道的亞單位，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中興奮性神經(jīng)元的重要通道。NaV1.2在軸突初段（axon?initial?segment,?AIS）及樹突中高度表達，對動作電位的產(chǎn)生與傳播起關(guān)鍵作用。正常情況下，NaV1.2通過快速激活和失活調(diào)控鈉離子流入，使神經(jīng)元能在恰當(dāng)?shù)臅r間產(chǎn)生動作電位，并維持神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定興奮性。當(dāng)SCN2A基因出現(xiàn)致病性變異時，就可能引起NaV1.2通道功能異常，從而干擾神經(jīng)元放電、突觸傳遞與神經(jīng)回路發(fā)育。

功能學(xué)研究顯示，SCN2A變異可以分為功能獲得（gain-of-function,?GOF）和功能喪失（loss-of-function,?LOF）兩大類型，這是兩類截然不同的功能效應(yīng)。GOF型變異使NaV1.2通道更易激活或難以失活，從而導(dǎo)致神經(jīng)元過度興奮，常見于新生兒或嬰兒期癲癇。相反，LOF型變異一般降低通道表達或減少鈉電流密度，導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性減弱，這與智力障礙（ID）、自閉癥(ASD)等無癲癇表現(xiàn)的神經(jīng)發(fā)育異常更為相關(guān)^[6]。

不過，現(xiàn)實情況遠(yuǎn)比“GOF→癲癇、LOF→ASD/ID”更復(fù)雜。最新的人源iPSC神經(jīng)元模型研究顯示，即使是ID患者所攜帶的SCN2A變異，也可能表現(xiàn)為混合或不對稱的功能缺陷：一些變異導(dǎo)致NaV1.2蛋白水平顯著下降（可能因為被細(xì)胞提前降解，或本身不穩(wěn)定），使神經(jīng)元鈉電流密度和動作電位發(fā)放明顯減少^[7]。

此外，有研究還將某些SCN2A變異與大腦皮層發(fā)育異常（如皮層發(fā)育不良，MCD）聯(lián)系起來，這提示SCN2A的致病機制不僅是離子通道功能改變，還可能通過干擾神經(jīng)發(fā)育過程，影響皮層結(jié)構(gòu)與網(wǎng)絡(luò)連接^[8]。

SCN2A的致病機制是多層面的：通道生物物理特性改變（如激活/失活門控改變）、通道表達量或穩(wěn)定性下降、神經(jīng)元發(fā)育與回路組建異常，以及更復(fù)雜的基因-環(huán)境與發(fā)育時序交互作用——這些機制綜合決定了最終的臨床表型：從新生兒癲癇、發(fā)育性癲癇性腦病，到僅表現(xiàn)為ASD/智力發(fā)育障礙等。目前針對SCN2A相關(guān)疾病的治療策略快速分化為三大路線：一類是精準(zhǔn)小分子，旨在調(diào)節(jié)鈉通道活性以糾正GOF/異常激活；一類是反義核酸（ASO）/個體化寡核苷酸，旨在減少致病等位基因表達（主要用于GOF），或恢復(fù)表達（針對LOF的基因上調(diào)策略仍在早期探索）；還有一類是基因治療/AAV/基因編輯方向，以恢復(fù)或替代缺陷功能為目標(biāo)（多為臨床前或早期開發(fā)）。

這些策略的臨床與臨床前證據(jù)正在累積，部分藥物已經(jīng)進入多國臨床試驗或獲得監(jiān)管優(yōu)惠。

不完全統(tǒng)計，目前全球靶向SCN2A的藥物共計有26款，其中有13款處于臨床前，處于終止或無進展?fàn)顟B(tài)的共計有9款，當(dāng)前處于活躍臨床階段的藥物只有4款。

• 小分子化合物

Tetrodotoxin（TTX）是一類高選擇性電壓門控鈉通道（NaV）阻斷劑，可靶向SCN1A、SCN2A、和SCN5A三個靶點，由WEX?Pharmaceuticals開發(fā)。該藥可快速抑制神經(jīng)元動作電位的產(chǎn)生，主要用于鎮(zhèn)痛與神經(jīng)性疼痛治療方向。其關(guān)鍵候選藥物Halneuron（TTX注射劑）已進入III期臨床試驗，用于癌痛、化療誘導(dǎo)性神經(jīng)病變（CINP）等多種慢性頑固性疼痛。Halneuron已獲得FDA快速通道資格，公司也與中國合作方完成區(qū)域授權(quán)交易。作為非阿片類鎮(zhèn)痛新機制藥物，TTX仍處于后期臨床驗證階段，尚未獲批上市。

NBI-355是由Neurocrine?Biosciences開發(fā)的一款小分子鈉通道阻斷劑，靶向Nav1.2/Nav1.6（即SCN2A/SCN8A所編碼的鈉通道亞型），用于治療癲癇。它的作用機制是阻斷過度活躍的鈉通道，從而減少神經(jīng)元的病理性放電。NBI-355目前處于Ⅰ期臨床試驗階段。

• 反義核酸

Elsunersen，又名PRAX-222，是由Praxis?Precision?Medicines（與Ionis?Pharmaceuticals?/?RogCon,?Inc.合作）開發(fā)的一款反義寡核苷酸（ASO），其作用機理是選擇性靶向并降低SCN2A的mRNA表達，從而減少NaV1.2鈉通道生成，矯正因SCN2A?GOF導(dǎo)致的鈉流過度與神經(jīng)元過度興奮。當(dāng)前，Elsunersen已進入針對早發(fā)型SCN2A-DEE的III期注冊性臨床試驗，并已獲得美國FDA的孤兒藥ODD與稀有兒科疾病(RPD)認(rèn)定，以及European?Medicines?Agency?(EMA)的PRIME優(yōu)先醫(yī)學(xué)資格。

nL-SCN2A-002是由n-Lorem?Foundation推出的個體化反義寡核苷酸（ASO），通過等位基因選擇性誘導(dǎo)R?NaseH降解突變型SCN2A轉(zhuǎn)錄本，旨在減少致病性NaV1.2表達并緩解GOF型癲癇。該候選藥以N-of-1、經(jīng)蛛網(wǎng)膜下腔（IT）給藥的I/II研究推進（臨床登記NCT06314490），已有早期個案報告顯示安全性良好并出現(xiàn)發(fā)作頻率下降的初步信號。當(dāng)前仍處于早期臨床/研究者發(fā)起試驗階段。

此外，還有部分處于臨床前的藥物，藥物類型包括小分子化合物、合成多肽及腺相關(guān)病毒基因治療等。

盡管目前針對SCN2A的藥物開發(fā)已出現(xiàn)ASO、小分子等多種策略，但所有機制研究與藥物篩選都離不開高質(zhì)量的NaV1.2膜蛋白。全長度電壓門控鈉通道結(jié)構(gòu)復(fù)雜、跨膜區(qū)眾多，傳統(tǒng)可溶片段或細(xì)胞膜粗提物難以滿足結(jié)構(gòu)解析、結(jié)合位點驗證及藥篩需求。因此，能穩(wěn)定呈現(xiàn)天然構(gòu)象的SCN2A nanodisc全長膜蛋白，正成為開展機理研究與先導(dǎo)化合物評估的關(guān)鍵工具。

締碼生物利用其哺乳動物細(xì)胞表達系統(tǒng)已成功制備了具有天然構(gòu)象與完整跨膜結(jié)構(gòu)的全長 SCN2A（NaV1.2），該蛋白可在無去垢劑環(huán)境中保持天然構(gòu)象與翻譯后修飾，為結(jié)構(gòu)分析、抗體篩選與藥物結(jié)合測試提供更可靠的靶點模型，正逐漸成為藥物研發(fā)早期的重要資源。

Human SCN2A full length protein-synthetic nanodisc?(FLP100723)

Human SCN2A-Nanodisc, Flag Tag on SDS-PAGE

SCN2A-Nanodisc binding with anti-Flag mAb

此外，作為專業(yè)膜蛋白生產(chǎn)廠家，締碼生物還可提供其同家族蛋白供您做交叉篩選。

參考文獻