癲癇相關(guān)同源物6（SEZ6）是在選定神經(jīng)元譜系細(xì)胞的細(xì)胞表面上發(fā)現(xiàn)的跨膜蛋白。SEZ6在正常組織中表達(dá)有限，但在小細(xì)胞肺癌(SCLC)高表達(dá)，這一特性使其成為ADC藥物的理想靶標(biāo)。艾伯維在2024年ASCO會(huì)議上公布SEZ6 ADC藥物ABBV-706在首次人體試驗(yàn)的單藥劑量遞增部分的早期數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，在48名可評(píng)估有效性的患者中，整體確認(rèn)的客觀緩解率為43.8%。在小細(xì)胞肺癌組中，確認(rèn)的客觀緩解率為60.9%。其實(shí)這并不是艾伯維第一次布局SEZ6 ADC，早在2023 ASCO年會(huì)上，艾伯維就展示了其SEZ6 ADC藥物ABBV-011的I期數(shù)據(jù)，ORR為25%，中位反應(yīng)時(shí)間為4.2個(gè)月，mPFS為3.5個(gè)月。但同年8月，艾伯維在其管道網(wǎng)頁(yè)的更新中刪除了ABBV-011這款早期階段的抗體藥物偶聯(lián)物，這表明該公司正在終止ABBV-011候選藥物的開發(fā)。所以，ABBV-706準(zhǔn)確來說應(yīng)該是艾伯維開發(fā)的第二代SEZ6-ADC，那SEZ6究竟有何魔力讓艾伯維一而再的對(duì)其進(jìn)行布局呢？
1、SEZ6與SEZ6家族
人源癲癇相關(guān)同源物6（seizure related 6 homolog，SEZ6）是由位于17q11.2染色體的SEZ6基因編碼，是SEZ6家族中的一員。SEZ6家族另外兩個(gè)成員為癲癇相關(guān)6樣蛋白(SEZ6L)和癲癇相關(guān)6樣蛋白2 (SEZ6L2)。SEZ6L和SEZ6L2與SEZ6有超過40%的同一性和60%的相似性。SEZ6因其 mRNA選擇性剪接可產(chǎn)生不同的SEZ6亞型：兩種（Sez6 I型和II型）是具有單個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域（I型跨膜）的細(xì)胞表面蛋白，而Sez6 III型是分泌型亞型（sSez6）。Sez6家族成員的結(jié)構(gòu)域由5個(gè)結(jié)構(gòu)域Sushi結(jié)構(gòu)域和2-3個(gè)CUB結(jié)構(gòu)域組成。Sushi結(jié)構(gòu)域，也稱為補(bǔ)體控制蛋白(CCP)結(jié)構(gòu)域或短共識(shí)重復(fù)序列(SCR)，含有60-70個(gè)氨基酸，其中四個(gè)不變的半胱氨酸形成二硫鍵。該結(jié)構(gòu)域可參與許多識(shí)別過程，包括幾種補(bǔ)體因子與C3b和C4b片段的結(jié)合。CUB結(jié)構(gòu)域（補(bǔ)體亞成分C1r/C1s、Uegf、Bmp1）是一種約有110個(gè)殘基的結(jié)構(gòu)基序，幾乎只存在于細(xì)胞外和質(zhì)膜相關(guān)蛋白中，其中許多受發(fā)育調(diào)控。此外，SEZ6 C末端結(jié)構(gòu)域預(yù)計(jì)含有NPxY結(jié)合基序，該基序通常參與蛋白質(zhì)內(nèi)吞作用，據(jù)報(bào)道，它對(duì)SEZ6L2的內(nèi)化很重要[1][2]。
Figure 1. The structures of the SEZ6 family
2、SEZ6分布與功能
SEZ6、SEZ6L和SEZ6L2具有獨(dú)特的空間和時(shí)間表達(dá)模式。其中，SEZ6主要在神經(jīng)元中表達(dá)，在胚胎和出生后的新皮質(zhì)中表達(dá)最高。在成年小鼠大腦中，SEZ6表達(dá)降低，但在中皮質(zhì)層、嗅小管、扣帶皮層和海馬（主要在CA1中）中仍可檢測(cè)到[3]。
盡管SEZ6基因敲除小鼠早在十多年前就已出現(xiàn)，但SEZ6的分子功能仍然在很大程度上未知。由于SZE6 mRNA在發(fā)育中的前腦中高度表達(dá)，SEZ6被認(rèn)為在大腦皮層、海馬和丘腦的發(fā)育和功能中起著關(guān)鍵作用。行為方面，SEZ6基因敲除小鼠表現(xiàn)出初級(jí)運(yùn)動(dòng)能力受損、長(zhǎng)期記憶缺陷和焦慮水平下降[4]。此外，由于SEZ6的結(jié)構(gòu)富含Sushi和CUB結(jié)構(gòu)域，兩者都參與蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用并包含在許多神經(jīng)遞質(zhì)受體結(jié)合蛋白中，SEZ6和相關(guān)家族成員可能參與細(xì)胞間粘附或離子型神經(jīng)遞質(zhì)受體的調(diào)節(jié)[5]。這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域除了存在于神經(jīng)遞質(zhì)受體結(jié)合蛋白中，也存在于補(bǔ)體途徑的蛋白中，這表明SZE6及其家族成員可能具有與補(bǔ)體級(jí)聯(lián)相關(guān)的活性。Wen Q Qiu等人的研究表明，Sez6家族成員通過經(jīng)典和替代途徑抑制C3b/iC3b 調(diào)理作用，其功效程度各不相同。在補(bǔ)體經(jīng)典途徑中，Sez6 是一種強(qiáng)抑制劑，Sez6L2是一種中度抑制劑，而Sez6L是一種弱抑制劑。在替代途徑中，Sez6、Sez6L和Sez6L2的補(bǔ)體抑制活性均大于等于已知補(bǔ)體調(diào)節(jié)劑MCP的活性[6]。
3、SZE6臨床藥物研究進(jìn)展
SEZ6參與神經(jīng)樹突形成，并調(diào)控神經(jīng)信號(hào)傳遞，與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）的進(jìn)展密切相關(guān)；另外，由于SEZ6選擇性高表達(dá)在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞上，但在大多數(shù)正常組織中表達(dá)極少，這種差異表達(dá)使其成為NET潛在的藥物靶點(diǎn)。目前全球公開的SEZ6靶向藥物的臨床管線只有兩條，ABBV-011與ABBV-706，均是出自艾伯維，其中ABBV-011已于2023年8月由艾伯維宣告終止。
ABBV-706是一種靶向SEZ6的ADC，與毒素拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑TOP1i通過連接子Valine-alanine結(jié)合，DAR為6。ABBV-706可靶向表達(dá)SEZ6的腫瘤細(xì)胞，迅速內(nèi)化，并遞送殺死腫瘤細(xì)胞的Top1i有效載荷。ABBV-706在各種SCLC細(xì)胞系中表現(xiàn)出顯著的抗增殖活性，同時(shí)在SCLC PDX 模型中腫瘤出現(xiàn)持續(xù)消退。目前正在開展I期臨床試驗(yàn)，于2022年10月 31日開始，目標(biāo)是招募350名參與者，并計(jì)劃于2026年12月18日結(jié)束，招募工作仍在進(jìn)行中。
這是一項(xiàng)I期首次人體試驗(yàn)，旨在評(píng)估ABBV-706作為單藥或與布迪加利單抗(ABBV-181)、卡鉑或順鉑聯(lián)合治療晚期實(shí)體瘤患者的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和療效。該試驗(yàn)分為四部分：在第 1部分（劑量遞增）中，ABBV-706 將以單藥療法以遞增劑量靜脈輸注，直至確定SCLC、高級(jí)別 CNS 腫瘤和高級(jí)別 NEC患者的最大耐受劑量 (MTD)。在第2部分中，將從第1部分中選擇多個(gè)劑量，并將SCLC患者隨機(jī)分配到其中一個(gè)劑量，以確定推薦的2期劑量。在第3a部分中，SCLC或NEC患者將每3周靜脈接受ABBV-706與budigalimab 聯(lián)合治療。在第3b部分中，SCLC或NEC患者將靜脈接受ABBV-706與卡鉑或順鉑聯(lián)合治療。在第4a部分中，患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的參與者將以第1部分確定的劑量靜脈注射ABBV-706。在第4b部分中，患有NEC的參與者將以第1部分選擇的劑量靜脈注射ABBV-706。該研究的預(yù)計(jì)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3年。
在2024 ASCO會(huì)議上，艾伯維分別公布了ABBV-706在晚期實(shí)體瘤患者(pts)中開展的首次人體研究的早期數(shù)據(jù)。摘要和演講中的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分別截止至2023年11月15日和2024年3月20日。截止至2023年11月15日，在33名可評(píng)估療效的患者中，確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）總體為 21%（7 名部分緩解），其中SCLC為 40%（6/15），NEN為6%（1/18）。主要不良事件包括貧血(51%)、疲勞(41%)、中性粒細(xì)胞減少 (31%)和白細(xì)胞減少(31%)，未觀察到肺炎/間質(zhì)性肺病。最大耐受劑量為3 mg/kg IV Q3W。未經(jīng)確認(rèn)的總體緩解率為 45%，其中SCLC 患者為73%，NEN患者為22%。臨床獲益率為 91%。數(shù)據(jù)截止到2024年3月20日，在48名可評(píng)估療效的患者中，確認(rèn)的ORR為44%（21/48），其中SCLC為60.9%（14/23）,NEN為28%（7/25）。主要不良事件包括中性粒細(xì)胞減少癥 (42%)、貧血 (42%) 和白細(xì)胞減少癥 (28%)。
4、締碼SEZ6相關(guān)產(chǎn)品助力SEZ6生物藥開發(fā)
締碼生物科技有限公司是一家專注于可成藥靶點(diǎn)臨床前研發(fā)產(chǎn)品和服務(wù)的生物技術(shù)公司。締碼現(xiàn)可提供SEZ6靶點(diǎn)全系列產(chǎn)品與服務(wù)。產(chǎn)品包括活性蛋白、流式驗(yàn)證單克隆抗體和穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株產(chǎn)品；服務(wù)涵蓋多種屬蛋白抗體定制服務(wù)、抗體人源化和親和力成熟服務(wù)。此外，為加速SEZ6生物療法的開發(fā)，締碼還制備了SEZ6靶點(diǎn)單B細(xì)胞種子庫(kù)，最快28天可獲得先導(dǎo)抗體分子；同時(shí)，我們目前已篩選出有17個(gè)SEZ6先導(dǎo)分子，客戶第二天可以拿到分子進(jìn)行功能評(píng)估驗(yàn)證；針對(duì)部分分子，我們也正在進(jìn)行ADC內(nèi)吞活性及殺傷驗(yàn)證，具體數(shù)據(jù)歡迎垂詢。
- 現(xiàn)貨蛋白&抗體&細(xì)胞株
| 產(chǎn)品類型 | 產(chǎn)品貨號(hào) | 產(chǎn)品名稱 |
| 重組蛋白 | PME101194 | Human SEZ6 Protein, His Tag |
| PME-M100083 | Mouse SEZ6 Protein, His Tag | |
| 流式驗(yàn)證抗體 | DMC101096 | Anti-SEZ6 antibody(31A10), IgG1 Chimeric mAb |
| 生物素標(biāo)記抗體 | DMC101096B | Biotinylated Anti-SEZ6 antibody(31A10), IgG1 Chimeric mAb |
| 穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株 | CEL100037 | Hu_SEZ6 K562 Cell Line |
- SEZ6先導(dǎo)分子開發(fā)進(jìn)展
參考文獻(xiàn)：
[1]Bonifacino JS, Traub LM (2003) Signals for sorting of transmembrane proteins to endosomes and lysosomes. Annual review of biochemistry 72:395-447.
[2]Boonen M, Staudt C, Gilis F, et al. (2016) Cathepsin D and its newly identified transport receptor SEZ6L2 can modulate neurite outgrowth. Journal of cell science 129 (3):557-568.
[3]https://edoc.ub.uni-muenchen.de/25170/7/Pigoni_Martina.pdf.
[4]Gunnersen JM, Kim MH, Fuller SJ, et al. (2007) Sez-6 proteins affect dendritic arborization patterns and excitability of cortical pyramidal neurons. Neuron 56 (4):621-639.
[5]Lin HH, Stacey M, Saxby C, et al. (2001) Molecular analysis of the epidermal growth factor-like short consensus repeat domain-mediated protein-protein interactions: dissection of the CD97-CD55 complex. The Journal of biological chemistry 276 (26):24160-24169.
[6]Qiu WQ, Luo S, Ma SA, et al. The Sez6 Family Inhibits Complement by Facilitating Factor I Cleavage of C3b and Accelerating the Decay of C3 Convertases. Front Immunol. 2021 Apr 15;12:607641.
