上篇我們給大家介紹了免疫共刺激受體家族中的B7配體和CD28受體家族，及其成員 CD28，今天我們繼續(xù)來介紹下另一個免疫共刺激受體相關(guān)超家族：腫瘤壞死因子（TNF）和腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族（TNFSF/TNFRSF），及代表成員CD27L和CD27。
1、TNFSF / TNFRSF概述
腫瘤壞死因子（TNF）和TNF受體（TNFR）超家族（TNFSF/TNFRSF）包括19個配體和29個受體。
（數(shù)據(jù)來源 Dostert C, et al. Physiol Rev. 2019）
TNF配體超家族（TNFSF）是II型跨膜蛋白（細(xì)胞內(nèi)N端），具有自組裝，非共價結(jié)合的三聚體的生物學(xué)活性；TNF受體超家族（TNFRSF）是I型跨膜蛋白，其特征在于富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域（CRD），這是TNFR超家族的標(biāo)志。這些TNFSF配體和TNFRSF受體之間的相互作用介導(dǎo)了控制免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞的存活，增殖，分化和效應(yīng)子功能的信號傳導(dǎo)。TNF/TNFR超家族成員已成為針對人類疾?。ɡ缱陨砻庖咝约膊。琴|(zhì)疏松癥和癌癥）療法的重要靶標(biāo)。
2、CD27/CD27L靶點
腫瘤壞死因子受體超家族成員7（TNFRSF7，CD27，由T、B和NK細(xì)胞及其前體直接表達(dá)）及其唯一已知配體CD27L（TNFSF7，CD70，僅在免疫細(xì)胞（樹突狀細(xì)胞DC，B細(xì)胞，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，NK細(xì)胞）激活后組成型表達(dá)）提供促進(jìn)T細(xì)胞活化，分化和存活的共刺激信號，產(chǎn)生功能性免疫應(yīng)答。
（數(shù)據(jù)來源 Denoeud J, et al. J Leukoc Biol. 2011）
這是不是跟 CD28/B7-1（CD80）/ B7-2（CD86）信號途徑很像？兩者也確實有關(guān)聯(lián)：當(dāng) T 細(xì)胞受體（TCR）識別抗原呈遞細(xì)胞（APC）上的肽/MHC復(fù)合物，CD80/CD86被上調(diào)并且新誘導(dǎo)表達(dá)CD70，這些配體分別觸發(fā)CD4+和CD8+T細(xì)胞上的CD28和CD27，從而引起細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）反應(yīng)，從而消除所有腫瘤細(xì)胞。
（數(shù)據(jù)來源 van de Ven K, et al. Immunotherapy. 2015）
CD27 的激動性刺激是免疫腫瘤學(xué)中有希望的治療概念，旨在增強和維持 T 細(xì)胞驅(qū)動的抗腫瘤應(yīng)答。
3、CD27靶點開發(fā)
目前臨床試驗上CD27靶向藥物都為激動劑抗體，而且主要集中在Celldex Therapeutics和Aduro兩家公司。
（數(shù)據(jù)來源 clinicaltrials, 各公司官網(wǎng)）
- Celldex Therapeutics & Varlilumab
Celldex Therapeutics（塞德斯醫(yī)療公司）是美國新澤西一家生物制藥公司，旗下Varlilumab為抗CD27單克隆IgG1抗體。
從Varlilumab臨床試驗上我們能窺見該公司的治療策略：通過結(jié)合不同治療方法來最大程度地發(fā)揮免疫系統(tǒng)反應(yīng)的優(yōu)勢，不斷優(yōu)化組合，從而為多種疑難雜癥開發(fā)特定的方案。但這種大量組合方案也浪費了很多資源精力，加上18年Celldex在Glembatumumab vedotin（靶向gpNMB的ADC）上試驗的失敗，公司發(fā)展受挫，所以終止了Varlilumab多項試驗，目前官網(wǎng)也未將其列為開發(fā)管線之中。
Varlilumab 臨床數(shù)據(jù)補充：I 期研究評估了 56 名血液腫瘤和晚期實體瘤（包括轉(zhuǎn)移性黑素瘤，腎細(xì)胞癌，前列腺癌，卵巢癌，結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌）患者的安全性和劑量（NCT01460134）：15 例轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者中有 1 例達(dá)到部分緩解，腫瘤縮小率為78％，無進(jìn)展生存期（PFS）為2.3年，8/56（14.29％）例患者病情穩(wěn)定3.8?47.3個月；19例經(jīng)過高度預(yù)處理的晚期 B 細(xì)胞淋巴瘤患者中，有1例獲得了完全緩解（CR）。在I /II期劑量遞增和隊列擴展研究（NCT02335918）中，與nivolumab聯(lián)合用于不同的實體惡性腫瘤（n=175例患者）：到目前為止，僅對結(jié)直腸癌和卵巢癌可獲得結(jié)果，表明5/49（10％）的卵巢癌患者達(dá)到了部分緩解（PR），而19/49（39％）達(dá)到了穩(wěn)定（SD）。
- Celldex Therapeutics & CDX-527
基于 Varlilumab 作為單一療法并與 PD-1抑制劑聯(lián)用的先前臨床數(shù)據(jù)經(jīng)驗，Celldex接下來也優(yōu)化了另一種方案：開發(fā)了CD27&PD-L1雙特異性抗體CDX-527，將CD27共刺激與PD-L1/PD-1途徑的阻斷相結(jié)合，以幫助通過CD27共刺激來引發(fā)和激活抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答，同時防止PD-1抑制信號破壞了免疫反應(yīng)。臨床前數(shù)據(jù)證明CDX-527在抗T細(xì)胞活化和抗腫瘤活性方面比抗PD-L1和抗CD27抗體更有效。Celldex已開始CDX-527對實體瘤患者進(jìn)行開放標(biāo)簽的1期研究。
（數(shù)據(jù)來源 Celldex 官網(wǎng)）
- Aduro BioTech & MK-5890
Aduro BioTech成立于2000年，總部位于加利福尼亞州伯克利，是一家研發(fā)針對胰腺癌免疫療法的公司。2020年底Aduro與加拿大開發(fā)和商業(yè)化用于腎臟疾病的精準(zhǔn)藥物的生物技術(shù)公司Chinook Therapeutics合并，改稱Chinook Therapeutics。
基于其單B細(xì)胞篩選單克隆抗體技術(shù)平臺，開發(fā)了抗CD27激動劑單抗MK-5890，根據(jù)早先與默克的全球許可協(xié)議，2020年初Aduro獲得了1000萬美元的開發(fā)里程碑付款，啟動了MK-5890治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的I期臨床試驗，這里也是聯(lián)合用藥的思路（與PD-1阻斷單抗可瑞達(dá)聯(lián)用）。
4、CD27小結(jié)
從 Varlilumab 和 MK-5890 開發(fā)經(jīng)驗中，我們可以看出雖然單獨使用 CD27 激動劑抗體也非常有療效，但引起 CD4+ 和 CD8+T 細(xì)胞的耗竭，并不能最大化治療作用，聯(lián)合使用多種替代的抗腫瘤活性協(xié)同機制可更大增強功效，或許開發(fā) CD27 相關(guān)多特異性抗體是一種更好的選擇。就像再生元和賽諾菲開發(fā)的 CD28 多特異性抗體重新讓 CD28 靶點煥發(fā)新生一樣。
5、締碼生物CD27產(chǎn)品助力藥物研發(fā)
締碼生物科技有限公司是一家專注于可成藥靶點臨床前研發(fā)產(chǎn)品和服務(wù)的生物技術(shù)公司。締碼現(xiàn)可提供CD27靶點全系列產(chǎn)品與服務(wù)。產(chǎn)品包括活性蛋白、參照抗體和流式驗證單克隆抗體；服務(wù)涵蓋多種屬蛋白抗體定制服務(wù)、抗體人源化和親和力成熟服務(wù)。此外，為加速CD27生物療法的開發(fā)，締碼還制備了CD27靶點單B細(xì)胞種子庫，最快28天可獲得先導(dǎo)抗體分子；同時，我們目前已篩選出15個CD27抗體分子，其中有6個分子完成人源化，客戶第二天可以拿到分子進(jìn)行功能評估驗證，詳情歡迎垂詢。
- 重組蛋白&抗體&穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株&CDX切片產(chǎn)品
| 產(chǎn)品類型 | 產(chǎn)品貨號 | 產(chǎn)品名稱 |
| 重組蛋白 | PME100013 | Human CD27 Protein, mFc-His Tag |
| PME100475 | Human CD27 Protein, hFc Tag | |
| PME-M100011 | Mouse CD27 Protein, hFc Tag | |
| 流式抗體 | DME100059 | Anti-CD27 antibody(DM59), Rabbit mAb |
| DME100058 | Anti-CD27 antibody(DM58); Rabbit mAb | |
| DME100057 | Anti-CD27 antibody(DM57); Rabbit mAb | |
| 參照抗體 | BME100018 | Anti-CD27 (varlilumab biosimilar) mAb |
| 生物素標(biāo)記抗體 | DME100057B | Biotinylated Anti-CD27 antibody(DM57); Rabbit mAb |
| DME100058B | Biotinylated Anti-CD27 antibody(DM58); Rabbit mAb | |
| DME100059B | Biotinylated Anti-CD27 antibody(DM59); Rabbit mAb | |
| BME100018B | Biotinylated Anti-CD27 (varlilumab biosimilar) mAb | |
| 穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株 | CEL100081 | Hu_CD27 CHO-S Cell Line |
| CDX切片 | SLI100013 | M-NSG RAJI DiSliceX? SlideSet |
- 締碼生物CD27先導(dǎo)分子研究進(jìn)展
