9月17日，第一三共和默沙東共同宣布，patritumab deruxtecan，一種潛在同類首創(chuàng)靶向HER3的DXd抗體ADC，3期肺癌臨床試驗HERTHENA -Lung02達(dá)到了無進(jìn)展生存期(PFS)的主要終點。與鉑類加培美曲塞誘導(dǎo)化療和培美曲塞維持化療相比，有統(tǒng)計學(xué)上顯著改善。這也進(jìn)一步驗證了HER3靶點的在肺癌治療中的可成藥性。那目前靶向HER3藥物臨床進(jìn)展如何？布局藥企又有哪些？
1、HER3/ERBB3結(jié)構(gòu)
人類表皮生長因子受體3（HER3），也稱為受體酪氨酸蛋白激酶ERBB3，是一種膜結(jié)合蛋白，屬于ERBB/HER受體酪氨酸激酶(RTK)家族。在哺乳動物中，有四種ERBB/HER受體，分別是：EGFR (ERBB1/HER1)、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）和HER4（ERBB4）。多項研究表明，ERBB/HER受體在動物發(fā)育過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其功能改變可能導(dǎo)致某些類型腫瘤的病理生理發(fā)展[1][2]。其中，HER3因其在非細(xì)小細(xì)胞癌（NSCLC）發(fā)病機制中的獨特作用及其對患者預(yù)后的影響而越來越受到重視。
HER3由Kraus等人于1989年發(fā)現(xiàn)[3]，在人類中由位于12q13染色體的ERBB3基因編碼。該基因包含23,651個堿基對，編碼的HER3蛋白包含1342個氨基酸。與其他ERBB受體酪氨酸激酶家族成員一樣，HER3蛋白包含一個胞外域、一個跨膜結(jié)構(gòu)域和一個胞內(nèi)域。其中，胞外域又由四個亞結(jié)構(gòu)域 (I-IV) 組成，亞結(jié)構(gòu)域I和III富含亮氨酸，主要參與配體結(jié)合。亞結(jié)構(gòu)域II和IV富含半胱氨酸，很可能通過形成二硫鍵來促進(jìn)蛋白質(zhì)構(gòu)象和穩(wěn)定性。亞結(jié)構(gòu)域II還包含二聚體形成所需的二聚化環(huán)。胞內(nèi)域包含近膜結(jié)構(gòu)域、酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域和具有可磷酸化殘基的C末端尾部 [4] [5]。
Figure 1. Schematic representation of the structural changes and activation of ERBB/HER receptors [6]
HER3能與配體heregulin和神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白（NRG2）結(jié)合。如Figure 1所示，在沒有配體的情況下，亞結(jié)構(gòu)域II和IV之間的直接分子內(nèi)相互作用使HER3處于無活性構(gòu)象；當(dāng)配體與子亞結(jié)構(gòu)域I和III結(jié)合時，會誘發(fā)HER3胞外結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象變化，使位于亞結(jié)構(gòu)域II中的二聚化臂暴露在外。二聚化臂可以使HER3與另一個ERBB RTK成員或HER3單體進(jìn)行分子間互作，形成異二聚體或同質(zhì)二聚體[7][8]。
2、HER3/ERBB3信號通路
HER3 廣泛表達(dá)于人類成人組織，包括胃腸道、泌尿道、呼吸道、生殖道、皮膚、內(nèi)分泌和神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞。與其他ERBB受體酪氨酸激酶家族成員不同，它們在與配體結(jié)合后可以通過自身磷酸化而被激活，而ERBB3存在激酶缺陷，其自身磷酸化活性僅為EGFR的1/1000，并且沒有磷酸化其他蛋白質(zhì)的能力[9]。如前所述，HER3的胞外域與配體結(jié)合后，會呈現(xiàn)活性構(gòu)象。由于HER3存在激酶缺陷，所以HER3只能進(jìn)行弱的自身磷酸化。不過，HER3可以與其他受體酪氨酸激酶(RTK)形成異二聚體，從而有效地實現(xiàn)胞質(zhì)域的磷酸化。HER3的主要二聚化伙伴是HER2。當(dāng)異二聚體形成時，MAPK通路和AKT通路都會被激活，這兩條通路的激活可調(diào)控參與多種細(xì)胞反應(yīng)的基因，例如細(xì)胞周期控制、增殖、存活、代謝、細(xì)胞凋亡和血管生成。 另外，HER3本身也會受到不同水平的調(diào)控，比如：2種泛素連接酶NEDD4和NRDP1可介導(dǎo)其泛素化和蛋白酶體降解。受AKT調(diào)控的去泛素化酶USP8可負(fù)向調(diào)控 NRDP1?；罨男奂に厥荏w(AR)也通過與NRDP1啟動子區(qū)域結(jié)合并激活NRDP1轉(zhuǎn)錄來控制 HER3水平。
Figure 2. Regulation of HER3 and downstream signaling [10]
3、靶向HER3藥物臨床研究進(jìn)展
雖然沒有證據(jù)表明HER3過表達(dá)、組成性激活或突變本身會致癌，但其作為HER2的二聚體伙伴，與生長、增殖、化療耐藥以及促進(jìn)侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。目前已在多種類型腫瘤中發(fā)現(xiàn)HER3表達(dá)或過表達(dá)，比如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、黑色素瘤、胃癌和頭頸癌等。目前，靶向HER3的藥物共計有113款，其中臨床前階段藥物數(shù)量最多，達(dá)到56種；臨床2期和臨床1期藥物數(shù)量較少，分別為8種和7種。不過已經(jīng)申請上市和臨床申請批準(zhǔn)的藥物各有1種，這也表明該賽道具有較高的可行性。處于臨床階段的靶向HER3藥物類型也呈現(xiàn)多樣化的特點，包含ADC、單克隆抗體、雙特異性抗體和疫苗等，其中ADC藥物數(shù)量占絕對主導(dǎo)地位。
Figure 3. Therapies against HER3 under clinical development [6]
3.1 HER3 ADC藥物
不完全統(tǒng)計，目前全球靶向HER3的ADC藥物共計有43款，其中有62.7%（27款）處于臨床前階段，處于臨床階段占總數(shù)的23%（10款），目前暫未有獲批上市的藥物，最高研發(fā)階段為臨床3期，藥物詳情及布局企業(yè)如下表所示：
- 倫康依隆妥單抗
倫康依隆妥單抗，又稱為BL-B01D1，是由四川百利天恒子公司Systimmune開發(fā)的一款基于雙特異性拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑（Ed-04）的ADC藥物，是全球首個進(jìn)入臨床階段的雙靶點EGFR&HER3抗體偶聯(lián)藥物，其DAR值在7.5和8之間。四價BL-B01D1具有兩個結(jié)合域，用于不同的生長因子受體，可驅(qū)動癌細(xì)胞增殖和存活。BL-B01D1可阻斷EGFR和HER3向癌細(xì)胞發(fā)出的信號，從而減少增殖和存活信號。在抗體介導(dǎo)的內(nèi)化后，BL-B01D1會運送到癌細(xì)胞溶酶體并釋放其治療有效載荷，從而誘導(dǎo)導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡的基因毒性應(yīng)激激活途徑。2023年12月，百利天恒以8億美元首付款，潛在總價值最高達(dá)84 億美元，將BL-B01D1 授權(quán)給BMS，根據(jù)協(xié)議，BMS將獨家負(fù)責(zé)BL-B01D1在除中國大陸外全球其他地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化。
目前，BL-B01D1已啟動7項3期臨床。分別是：BL-B01D1-301（NCT06382116）針對伴有EGFR敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌，經(jīng)EGFR-TKI治療，對比鉑類化療；BL-B01D1-302（NCT06382129）針對局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR野生型非小細(xì)胞肺癌，經(jīng)過抗PD-1/PD-L1單克隆抗體+鉑類化療，對比多西他賽；BL-B01D1-303（NCT06118333）針對復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌，PD-1/PD-L1單克隆抗體作為最后一線治療+至少兩線鉑類化療，對比化療（多西他賽、卡培他濱、吉西他濱）；BL-B01D1-304（NCT06500026）針對復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌，經(jīng)過抗PD-1/PD-L1單克隆抗體和鉑類化療，對比拓?fù)涮婵怠?strong>BL-B01D1-305（NCT06304974）針對復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性食管癌，PD-1/PD-L1+鉑類化療失敗后，對比化療（伊立替康、紫杉醇、多西他賽）；BL-B01D1-306（NCT06343948）針對局部晚期復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性HR+/HER2-乳腺癌，至少經(jīng)過一種化療治療，對比化療（艾日布林、長春瑞濱、卡培他濱、吉西他濱）；BL-B01D1-307（NCT06382142）針對無法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌，經(jīng)過紫杉醇類藥物治療，對比化療（艾日布林、長春瑞濱、卡培他濱、吉西他濱）。
- 德帕瑞妥單抗
德帕瑞妥單抗，也稱為U3-1402，是第一三共制藥研發(fā)的一種靶向HER3的抗體偶聯(lián)藥物（HER3-DXd）。U3-1402由完全人源化抗HER3 IgG11單克隆抗體通過四肽可裂解連接物與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑共價連接，DAR值為7.8。目前由第一三共和默沙東共同開發(fā)和商業(yè)化。2024年9月17日，默沙東和第一三共宣布，patritumab deruxtecan治療既往接受過EGFR-TKI治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的III期HERTHENA-Lung02研究（NCT05338970）達(dá)到了無進(jìn)展生存期（PFS）的主要終點。與鉑聯(lián)合培美曲塞誘導(dǎo)化療后再接受培美曲塞維持化療相比，patritumab deruxtecan治療后患者實現(xiàn)顯著的PFS統(tǒng)計學(xué)改善。早在2023年12月，F(xiàn)DA基于II期HERTHENA-Lung01研究受理patritumab deruxtecan的生物制品許可申請（BLA）并授予其優(yōu)先審評資格，用于治療既往接受過兩種或兩種以上全身治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變NSCLC成人患者。2024年6月，第一三共和默沙東收到FDA就該BLA發(fā)出的完整回復(fù)函（CRL），其上市申請被FDA延期批準(zhǔn)，原因是第三方生產(chǎn)設(shè)施的問題。
此外，HER3 ADC藥物還有恒瑞醫(yī)藥的HR-A2009、宜聯(lián)生物的YL202、映恩生物的DB-1310、信達(dá)生物的IBI133等。其中，SHR-A2009于2024年1月獲得FDA授予快速通道資格，用于治療經(jīng)第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑和含鉑化療后疾病進(jìn)展的EGFR突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC。
3.2 HER3雙特異性抗體
不完全統(tǒng)計，目前全球靶向HER3的雙特異性抗體共計有12款，其中有5款處于臨床前階段，處于申請上市階段的藥物有1款，臨床3期的也僅有1款，其余的為無進(jìn)展和終止?fàn)顟B(tài)。
- Zenocutuzumab
Zenocutuzumab，又稱為Zeno或MCLA-128，是由Merus NV開發(fā)的一款靶向HER2/HER3的雙特異性抗體。該雙抗主要是通過與HER2特異性結(jié)合并有效阻止HER3與NRG1或NRG1融合蛋白的相互作用，顯示出對NRG1+癌癥的潛在療效。2023年6月，F(xiàn)DA已授予Zeno突破性療法認(rèn)定；2024年5月，美國FDA接受了Zenocutuzumab的生物制品許可申請(BLA)，并授予其優(yōu)先審評資格，用于治療神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1融合陽性(NRG1+)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和胰腺癌(PDAC)患者。Merus首席醫(yī)療官Andrew Joe博士指出，Zeno有可能成為首個針對NRG1+肺癌和胰腺癌患者的靶向療法，并可能比目前可用的療法有實質(zhì)性的改善。
- Izalontamab
Izalontamab，又稱為SI-B001，是由百利開發(fā)的一款具有First in Class潛力的EGFR/HER3雙抗，能夠阻斷腫瘤細(xì)胞表面的EGFR與其配體EGF、HER3與其配體NRG1的結(jié)合，抑制由此引發(fā)的EGFR同源二聚體及EGFR與HER3異源二聚體的形成，從而進(jìn)一步抑制了EGFR和HER3相關(guān)的信號傳導(dǎo)通路，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、存活和轉(zhuǎn)移，進(jìn)而殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。目前，該藥物正在針對非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、食管鱗癌、頭頸鱗癌等多個適應(yīng)癥開展6項臨床研究，并在多個2期臨床試驗中表現(xiàn)了具備突破性療效的有效性和良好的耐受性。其中非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥的臨床研究已進(jìn)入3期，有望于2024-2025年在國內(nèi)獲批上市。此外，SI-B001聯(lián)合多西他賽的臨床也已獲得FDA批準(zhǔn)。
3.3 HER3單克隆抗體
不完全統(tǒng)計，目前全球靶向HER3的單克隆抗體共計有24款，其中有6款處于臨床前階段，處于臨床階段的有4款，其余的為無進(jìn)展和終止?fàn)顟B(tài)。
- KTN-3379
KTN-3379，也稱為CDX-3379，是由Celldex Therapeutics開發(fā)的人源IgG1λ單抗，可與HER3結(jié)構(gòu)域Ⅱ和Ⅲ之間邊界的獨特表位具有非常高的親和力。KTN-3379與該表位結(jié)合后，可將HER3鎖定在其非活性構(gòu)象中，從而抑制配體依賴性和配體非依賴性的HER3活化。臨床前研究表明，CDX-3379聯(lián)合西妥昔單抗或BYL719（一種PI3Kα選擇性抑制劑）可增強HNSCC異種移植模型的生長抑制。目前最高的研發(fā)階段為臨床2期。
- Lumretuzumab
Lumretuzumab，也稱為RG7116，是由羅氏開發(fā)的糖工程人源化IgG1單抗，可與HER3的結(jié)構(gòu)域Ⅰ以高親和力特異性結(jié)合，lumretuzumab通過阻止配體heregulin與HER3結(jié)合來抑制HER3異二聚體化和磷酸化，從而抑制基于細(xì)胞系的小鼠模型中腫瘤的生長。目前最高的研發(fā)階段為臨床2期。SIBP-03是由上海生物制品研究所自主研發(fā)的一款靶向HER3 IgG1單抗，是國內(nèi)首款獲得臨床批件的抗HER3抗體藥物。目前最高的研發(fā)階段也為臨床2期。
靶向HER3的藥物除了以上幾種生物藥類型，還有小分子化藥、融合蛋白、疫苗和CAR-T療法等。小分子化藥以阿斯利康開發(fā)的AZD-8931臨床進(jìn)展最快，目前處于臨床2期；疫苗藥物均處于臨床前，布局藥企包括Imugene和Harvard Medical School；融合蛋白以深圳信立泰的SAL-007臨床進(jìn)展最快，目前處于臨床2期。
4、締碼HER3相關(guān)產(chǎn)品與服務(wù)助力HER3生物療法開發(fā)
締碼生物科技有限公司是一家專注于可成藥靶點臨床前研發(fā)產(chǎn)品和服務(wù)的生物技術(shù)公司。締碼現(xiàn)可提供HER3靶點全系列產(chǎn)品與服務(wù)。產(chǎn)品包括活性蛋白、參照抗體和流式驗證單克隆抗體；服務(wù)包括多種屬蛋白抗體定制服務(wù)、抗體人源化和親和力成熟服務(wù)。此外，為加速HER3生物療法的開發(fā)，締碼還制備了HER3靶點單B細(xì)胞種子庫，最快28天可獲得先導(dǎo)抗體分子；同時，我們目前已篩選出有22個HER3先導(dǎo)分子，其中有18個驗證了人猴蛋白交叉反應(yīng)，客戶第二天可以拿到分子進(jìn)行功能評估驗證；針對部分分子，我們也正在進(jìn)行ADC內(nèi)吞活性及殺傷驗證，具體數(shù)據(jù)歡迎垂詢。
- HER3蛋白&抗體&細(xì)胞株&CDX切片
- 締碼HER3先導(dǎo)抗體分子研究進(jìn)展
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