2024年9月25日，天境生物宣布，已與賽諾菲（Sanofi）就CD73抗體尤萊利單抗（uliledlimab）在大中華區(qū)的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化達(dá)成潛在總價(jià)近2.13億歐元（約合17億人民幣）的戰(zhàn)略合作。uliledlimab是天境生物自主研發(fā)的創(chuàng)新CD73單抗，可通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境增強(qiáng)機(jī)體對(duì)癌細(xì)胞的免疫應(yīng)答。今天，我們就具體聊聊CD73生物背景及其靶向藥的研究進(jìn)展。
1、CD73結(jié)構(gòu)
CD73，又稱(chēng)為外-5′-核苷酸酶或5’-核苷酸酶(5’-NT)，是一種由NT5E基因編碼的糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨定細(xì)胞表面蛋白。人類(lèi)NT5E基因位于染色體6q14.3上，編碼的CD73蛋白包含574個(gè)氨基酸。如Figure 1所示，CD73是一種二聚化的外5-核苷酸酶 (5’-NT)，在質(zhì)膜外側(cè)表達(dá).。每個(gè)亞基由三個(gè)結(jié)構(gòu)域組成，其中N端包含兩個(gè)金屬離子結(jié)合位點(diǎn)，C端有一個(gè)底物結(jié)合位點(diǎn)，α-螺旋形成一個(gè)靈活的連接區(qū)，CD73通過(guò)GPI錨連接到細(xì)胞膜上 [1]。
Figure 1. The structure of CD74 [1]
2、CD73的分布與功能
CD73 存在于多種細(xì)胞類(lèi)型的表面，包括內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞亞型、基質(zhì)細(xì)胞和某些類(lèi)型的腫瘤細(xì)胞。CD73對(duì)5′-腺苷-磷酸(5′-AMP)生成細(xì)胞外腺苷至關(guān)重要，是嘌呤信號(hào)通路的重要組成部分，該過(guò)程通過(guò)CD39的協(xié)同作用進(jìn)行。CD39（也稱(chēng)為ENTPD1）可催化ATP和ADP的磷酸水解為腺苷一磷酸(AMP)。細(xì)胞外ATP主要由幾種統(tǒng)稱(chēng)為外核苷酸酶的酶快速代謝，包括外核苷三磷酸二磷酸水解酶(ENTPD)和外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶 (ENPP) 蛋白家族的成員。除了CD39，ENPP1也可催化ATP生成AMP。然后，CD73會(huì)將AMP進(jìn)一步水解為腺苷。腺苷可激活四種G蛋白偶聯(lián)腺苷受體(AR)，包括A1R（ADORA1）、A2AR（ADORA2A）、A3R（ADORA3）和A2BR（ADORA2B）。這些受體對(duì)腺苷具有不同的親和力，親和力由大到小依次為：A1R、A2AR、A3R 和A2BR，前三種受體的親和力均遠(yuǎn)大于A2BR?？杉せ疃喾N信號(hào)通路來(lái)控制氧氣供需、炎癥和其他生理活動(dòng)，具體是激活哪種信號(hào)通路這取決于細(xì)胞類(lèi)型和受體表達(dá)模式[2]。此外，腺苷還可以通過(guò)平衡核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ENT)被吸收，并在細(xì)胞內(nèi)重新磷酸化為AMP [3]。作為細(xì)胞外腺苷的主要酶源，CD73是許多組織中細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、應(yīng)激反應(yīng)、損傷和疾病機(jī)制的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器[4]。
Figure 2. CD73 is an essential component of purinergic signaling [5]
3、CD73與腫瘤
近年來(lái)，嘌呤信號(hào)通路已成為癌癥進(jìn)展中的重要參與者，其中細(xì)胞外ATP、ADP和腺苷作為主要信號(hào)分子[6]。免疫抑制代謝物-腺苷是腫瘤微環(huán)境（TME）的一個(gè)組成部分。作為催化腺苷生產(chǎn)的主要酶，CD73主要通過(guò)產(chǎn)生腺苷，在抑制足夠的抗腫瘤免疫反應(yīng)方面至關(guān)重要，但也促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、腫瘤生長(zhǎng)、血管生成和轉(zhuǎn)移。如Figure 3所示，TME中受損或死亡細(xì)胞釋放的ATP是免疫細(xì)胞的危險(xiǎn)信號(hào)，主要通過(guò)P2X和P2Y受體發(fā)出信號(hào)來(lái)促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)，這些受體在不同細(xì)胞類(lèi)型中存在差異表達(dá)。ATP在CD39和CD73 的協(xié)同作用下降解為腺苷。腺苷通過(guò)A2A和A2B受體信號(hào)傳導(dǎo)抑制免疫細(xì)胞，或通過(guò)直接增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EMT) 和轉(zhuǎn)移來(lái)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。
Figure 3. ATP and adenosine signalling in the tumour microenvironment (TME) [7]
CD73 在多種癌細(xì)胞系和患者活檢中均有過(guò)表達(dá)，但不同的癌癥類(lèi)型表達(dá)程度不一樣。CD73 在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、甲狀腺癌、肉瘤、胰腺癌、胃腺癌、結(jié)直腸癌、腎細(xì)胞癌、食道癌、胸腺瘤、直腸腺癌、肺腺癌、非小細(xì)胞肺癌和急性髓細(xì)胞白血病中表達(dá)較高。在泌尿生殖系統(tǒng)癌癥以及黑色素瘤、乳腺癌和膽管癌中觀(guān)察到CD73表達(dá)較低 [7]。
4、CD73靶向藥物的臨床研究進(jìn)展
越來(lái)越多的研究表明，CD73 是癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲（體外），腫瘤血管生成和腫瘤免疫逃逸（體內(nèi)）的關(guān)鍵調(diào)控分子?；谶@些作用，CD73 已成為一個(gè)有吸引力的治療靶點(diǎn)。不完全統(tǒng)計(jì)，全球靶向CD73的藥物共計(jì)89款，其中臨床前藥物有34款，臨床階段藥物有26款，臨床申請(qǐng)批準(zhǔn)階段的有5款。盡管暫無(wú)靶向CD73的藥物上市，但藥物類(lèi)型多樣化，涉及單克隆抗體、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、雙特異性抗體、小分子化藥及融合蛋白等，這也證明了CD73靶點(diǎn)的潛力之大。其中在研藥物數(shù)量最多的藥物類(lèi)型是單克隆抗體，這里重點(diǎn)展示了處于臨床及臨床申請(qǐng)階段的靶向CD73藥物研究進(jìn)展。
4.1 CD73單克隆抗體
目前全球處于臨床階段的靶向CD73的單克隆抗體藥有18款，其中包含一款未注明抗體類(lèi)型的抗體藥S-095024。在這18款臨床階段藥物中，有9款處于臨床1期，2款處于臨床2期，僅有1款處于臨床3期。布局企業(yè)國(guó)外以阿斯利康、Halozyme Therapeutics和BMS為代表，國(guó)內(nèi)以天境生物、信達(dá)生物及和鉑醫(yī)藥為代表。
Oleclumab是由阿斯利康開(kāi)發(fā)的一款全人源化IgG1λ CD73單克隆抗體（mAb），是全球臨床進(jìn)展最快的CD73 mAb藥物。Oleclumab的重鏈恒定區(qū)發(fā)生三重突變，導(dǎo)致IgG效應(yīng)功能降低，從而誘導(dǎo)CD73內(nèi)化以抑制其活性。在小鼠結(jié)腸癌模型中， oleclumab減輕了AMP誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖抑制，顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)，增加了腫瘤浸潤(rùn)中CD8+和髓樣細(xì)胞的百分比，并增強(qiáng)了抗原呈遞的潛力。目前，Oleclumab正被開(kāi)發(fā)用于治療多種實(shí)體瘤：非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），胰腺癌等。全球最高研發(fā)階段為臨床III期。
Uliledlimab是天境生物自主研發(fā)的一款高度差異化的人源化IgG1κ CD73 mAb，是目前全球臨床進(jìn)展第二的CD73 mAb藥物。該抗體耐受性良好，無(wú)劑量限制性毒性，能夠飽和循環(huán)和細(xì)胞結(jié)合CD73，通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境增強(qiáng)機(jī)體對(duì)癌細(xì)胞的免疫應(yīng)答。在2023 ASCO年會(huì)上，天境生物公布了在美國(guó)和中國(guó)開(kāi)展的1b/2期臨床研究數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，Uliledlimab與特瑞普利單抗聯(lián)用用藥在CD73高表達(dá)NSCLC患者中安全性良好且療效顯著。當(dāng)前全球最高研發(fā)階段為臨床2/3期。
S-095024是一款未注明抗體類(lèi)型的CD73抗體藥。該藥是由Servier Bio-Innovation開(kāi)發(fā)的一種完全人源化、效應(yīng)功能減弱抗體，可與人類(lèi)和食蟹猴CD73以亞nM親和力結(jié)合。在2024 ASCO年會(huì)上公布的早期臨床數(shù)據(jù)揭示了S095024阻止腺苷介導(dǎo)的腫瘤逃逸的潛力，并支持進(jìn)一步的臨床研究。
4.2 CD73雙特異性抗體
靶向CD73的雙特異性抗體以中山康方生物的AK131為代表，這也是全球唯一一款進(jìn)入臨床階段的CD73雙特異性抗體。AK131是一款靶向PD-1與CD73的雙特異性抗體，由AK105（PD-1單抗）和AK119（CD73單抗）衍生而來(lái)。AK119不僅可抑制CD73活性及腺苷產(chǎn)生，還可刺激B細(xì)胞活化。AK131則可有效完全抑制CD73的酶學(xué)活性，阻斷PD-1介導(dǎo)的免疫細(xì)胞抑制?？捣缴镌?022 AACR年會(huì)上公布的AK131臨床前研究數(shù)據(jù)表明，AK131顯示出強(qiáng)大的體內(nèi)外活性。AK131除能有效阻斷PD-1/PDL-1相互作用，還可有效地促進(jìn)T細(xì)胞和B細(xì)胞的活化，誘導(dǎo)CD73的內(nèi)吞作用。
4.3 靶向CD73的小分子化藥
目前進(jìn)入臨床階段的靶向CD73小分子化藥共有5款，其中全球臨床進(jìn)展最快的是Quemliclustat。Quemliclustat是由Arcus Biosciences開(kāi)發(fā)的一款靶向CD73的小分子抑制劑，可通過(guò)有效阻斷TME中腺苷產(chǎn)生來(lái)抑制AMP和細(xì)胞外腺苷介導(dǎo)的腫瘤免疫抑制。該藥于2024年9月23日啟動(dòng)III期臨床（PRISM-1/NCT06608927），成為首個(gè)進(jìn)入III期階段的小分子CD73抑制劑。NCT06608927旨在評(píng)估Quemliclustat聯(lián)合化療（白蛋白紫杉醇+吉西他濱）對(duì)比安慰劑聯(lián)合化療治療未接受過(guò)治療的轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者的療效和安全性。
4.4 CD73 ADC
目前進(jìn)入臨床的CD73 ADC藥物共兩款，百力司康的BB-1709和華奧泰的HB-0052，二者均處于臨床1期。有研究表明，與未偶聯(lián)的CD73裸抗相比，CD73 ADC能夠引發(fā)促炎巨噬細(xì)胞和活化樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）在腫瘤內(nèi)大量聚集，同時(shí)CD73 ADC還具有保護(hù)效應(yīng)T細(xì)胞和刺激DC的功能，在殺傷CD73高表達(dá)腫瘤和改善腫瘤免疫應(yīng)答方面具有雙重優(yōu)勢(shì)[8]。具體效果還有待于進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。
5、締碼CD73相關(guān)產(chǎn)品與服務(wù)助力CD73生物療法開(kāi)發(fā)
締碼生物科技有限公司是一家專(zhuān)注于可成藥靶點(diǎn)臨床前研發(fā)產(chǎn)品和服務(wù)的生物技術(shù)公司。締碼現(xiàn)可提供HER3靶點(diǎn)全系列產(chǎn)品與服務(wù)。產(chǎn)品包括活性蛋白、參照抗體和流式驗(yàn)證單克隆抗體；服務(wù)包括多種屬蛋白抗體定制服務(wù)、抗體人源化和親和力成熟服務(wù)。此外，為加速CD73生物療法的開(kāi)發(fā)，締碼還制備了CD73靶點(diǎn)單B細(xì)胞種子庫(kù)，最快28天可獲得先導(dǎo)抗體分子；同時(shí)，我們目前已篩選出多個(gè)CD73先導(dǎo)分子，客戶(hù)第二天可以拿到分子進(jìn)行功能評(píng)估驗(yàn)證。
- CD73蛋白&抗體&CDX切片
- 締碼CD73先導(dǎo)分子研究進(jìn)展
參考文獻(xiàn)：
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