據(jù)統(tǒng)計，目前已有多種針對 GDF-15 的藥物，其中一些因面臨挑戰(zhàn)或被中止而停止研發(fā)。在其他候選藥物中，許多仍處于早期開發(fā)階段，包括臨床前和臨床試驗階段。具體而言，一些藥物已經進入了臨床試驗的第一階段（Phase 1）和第二階段（Phase 2）。這些藥物涵蓋了單克隆抗體、融合蛋白、小分子藥等多種類型。在這些臨床藥物中，適應癥最多的是肥胖，這也是該靶點作為減肥藥靶點的一個重要契機，接下來我們深入了解下一些關于GDF-15及其治療潛力的相關信息。
1.GDF-15結構及分布
生長分化因子 15 (GDF-15) 是一種多功能細胞因子，屬于轉化生長因子-β (TGF-β) 超家族。GDF-15 也稱為 MIC-1（巨噬細胞抑制細胞因子 1）、PTGF-B（胎盤轉化生長因子-β）、PDF （前列腺衍生因子）和 NAG-1（非甾體抗炎激活基因-1），是神經膠質細胞衍生的神經營養(yǎng)因子 (GDN) 家族和 TGF-β 超家族的遠親成員，PTGF-B和PDF屬于轉化生長因子-β（TGF-β）超家族的 GDF 亞家族的蛋白質。GDF-15 與 TGF 家族的其他成員（如 TGF-β1）只有 30% 的序列同源性，表明其生物活性不冗余。 GDF-15 基因位于 19 號染色體上，由兩個外顯子組成，中間由一個內含子隔開，最初是一種無活性的分子量約為 35kDa的前體蛋白，含有 308 個氨基酸，N 端有一個 29 個氨基酸的信號肽。隨后，F(xiàn)urin酶在RXXR位點處切割前肽和成熟肽。后者是GDF-15的活性形式，以二聚體蛋白的形式分泌，包含224個氨基酸，分子量約為25kDa[1]。
Figure1.Structure of GDF-15. [1]
(Cited from Growth differentiation factor 15 (GDF-15) in kidney diseases. Adv Clin Chem, 2023. )
GDF-15 的作用是多效性的，但具有細胞特異性，并且依賴于微環(huán)境，根據(jù)細胞和微環(huán)境的狀況，它可以產生保護作用和不利作用。雖然 GDF-15 的表達可以通過炎癥介質刺激，但據(jù)報道其主要作用是抗炎和促纖維化。GDF15 存在于多種細胞中，包括心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和腎臟中的細胞。在生理條件下，胎盤是唯一表達高水平這種蛋白質的組織，其水平在妊娠晚期達到峰值，這種應激反應細胞因子的表達在許多病理條件下都會增加，例如損傷、缺血和其他形式的氧化和/或代謝應激，這引起了人們對其作為人類疾病（癌癥、心血管疾病、糖尿病、慢性阻塞性肺病和腎損傷）的生物標志物的潛在效用的興趣。
2.GDF-15介導的信號通路
GDF超家族的成員刺激特定受體，導致調節(jié)免疫和其他細胞反應的細胞內信號傳導。GDF-15 對 GFRAL (B) 具有高親和力，GFRAL 是 TGF-β 超家族配體不同類別受體的遠親，并與 RET（受體酪氨酸激酶）形成復合物，然后激活細胞內信號通路，促進各種生物學效應。GDF-15 刺激 Pl3K/Akt/eNOS/NO 信號通路，保護內皮細胞免受 ROS（活性氧）侵害。 GDF-15 還通過抑制 NF-kB/JNK 激活來保護內皮細胞免受高葡萄糖誘導的細胞損傷。GDF-15 通過磷酸化 ERK、AKT 和 PLC-y 來刺激肥大、細胞增殖和分化。p53 蛋白由氧化應激誘導并對靶細胞具有抗凋亡作用，是 GDF-15 的直接分子生物學靶點。受 p53 蛋白表達抑制的促生存蛋白 ATF3 與 GDF-15 的細胞存活作用有關。GDF-15 已證明可通過 ALK 1-7 和磷酸化 Smad2/3 和Smad1/5/8 來保護心臟等[2]。
Figure2. Intracellular signaling pathways.[2]
(Cited from Adela, R. and S.K. Banerjee, GDF-15 as a Target and Biomarker for Diabetes and Cardiovascular Diseases: A Translational Prospective. J Diabetes Res, 2015. 2015: p. 490842.)
3.針對GDF-15靶點的臨床藥物進展
目前針對GDF-15靶點的臨床在研藥物共15種，處于臨床前階段藥物有10種，有1種藥物已經處于臨床申請批準階段，相比之下，臨床2期和臨床1期階段的藥物數(shù)量較少，分別有2款藥物。
3.1 單克隆抗體
目前臨床階段靶向GDF-15的單克隆抗體藥物有7種，這些藥物均為GDF-15抑制劑。最高臨床階段為臨床2期，處于這一階段的藥物有兩款，分別是輝瑞開發(fā)的Ponsegromab和CatalYm開發(fā)的Visugromab。其次是處于臨床1期的藥物，是一款由AVEO開發(fā)的Rilogrotug。另外還有四款藥物處于臨床前階段，分別是Flame Biosciences開發(fā)的FL-501，Juvenescence的GDF15 mAb，康源博創(chuàng)的H53E5-8V2和南京維立志博的LBL-049。
- Ponsegromab
在今年9月14日，輝瑞宣布了其研發(fā)的GDF-15抑制劑Ponsegromab的二期臨床研究結果，在所有測試的劑量中，ponsegromab組均達到了體重相對于基線的變化，與安慰劑相比，在12周時評估的最高劑量下體重平均增加5.6%；ponsegromab在所有劑量水平下均被認為安全且耐受性良好的，而且在測試的最高劑量下，患者食欲和惡病質癥狀、身體活動和肌肉質量較基線有所改善。
- Visugromab
CatalYm于今年7月16日宣布已完成1.5億美金的融資，將用于其開發(fā)的人源化單克隆抗體Visugromab的二期臨床研究。Visugromab可中和腫瘤衍生的GDF-15，是一種局部作用的免疫抑制劑，可促進免疫療法耐藥性。此前在2024年ASCO年會上公布了1期臨床研究結果，使用 Visugromab 中和 GDF-15 可逆轉關鍵的癌癥耐藥機制，通過重新激活免疫細胞和腫瘤浸潤來恢復有效的抗腫瘤反應。Visugromab 在臨床1期試驗中已展現(xiàn)出良好的安全性，目前正在針對多種實體瘤適應癥開展臨床2期研究。
3.2 其他類型藥物
除單克隆抗體外，針對GDF-15靶點的其他藥物類型有納米抗體、融合蛋白、重組蛋白和小分子化藥，適應癥多為肥胖。其中由美國強生開發(fā)小分子藥物JNJ-9090處于臨床1期階段，這是一款GDF-15調節(jié)劑，其作用機制主要是通過激活GFRAL受體來促進產熱和脂解。這些靶向GDF-15的臨床前階段藥物種類豐富，也為未來的藥物研發(fā)提供了積極的信號。
4.締碼GDF-15靶點相關產品
締碼生物科技有限公司是一家專注于可成藥靶點臨床前研發(fā)產品和服務的生物技術公司。現(xiàn)可提供一系列GDF-15靶點的現(xiàn)貨產品，產品包括重組蛋白、人兔嵌合的單克隆抗體、參照抗體及生物素/PE熒光標記抗體。同時，我們還可以提供系統(tǒng)的服務，包括蛋白/抗體定制服務、抗體人源化、抗體親和力成熟、穩(wěn)轉細胞株等。此外，我們已經建立了GDF-15靶點的B細胞種子庫，可在短短28天內篩選出客戶所需的先導抗體分子。如需了解更多詳情，歡迎垂詢。
- 締碼GDF-15蛋白&抗體
- GDF-15先導分子研究進度
參考文獻：
- Delrue, C., et al., Growth differentiation factor 15 (GDF-15) in kidney diseases. Adv Clin Chem, 2023. 114: p. 1-46.
- Adela, R. and S.K. Banerjee, GDF-15 as a Target and Biomarker for Diabetes and Cardiovascular Diseases: A Translational Prospective. J Diabetes Res, 2015. 2015: p. 490842
