2024年2月27日，Viking Therapeutics公布GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑VK2735治療肥胖臨床IIa期研究結果，結果顯示經(jīng)過13周的治療后，最高減重13.1%。受此消息影響，Viking股價大漲121%。Viking已收到美國FDA的書面反饋，計劃將該管線推進到3期開發(fā)階段。VK2735有可能成為禮來Mounjaro的直接競爭對手。Mounjaro是目前唯一獲批的雙重 GLP-1/GIP受體激動劑。今天，我們就暫且先來聊聊GIPR的相關背景及目前臨床藥物的競爭格局。
1、GPCR家族
胃抑制多肽（GIP）受體（GIPR）屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）超家族。GPCR是人類基因組編碼的最大蛋白質家族。它們位于細胞膜上，將細胞外信號轉化為關鍵的生理效應，這類蛋白結構特性是具有七次跨膜蛋白，也正是這個特征，賦予了這個家族蛋白多樣化的下游信號通路，也讓它們在藥物開發(fā)方面極具吸引力。人類 GPCR 家族根據(jù)其氨基酸序列分為A類（視紫紅質樣家族）、B類（促胰液素和粘附）、C類（谷氨酸）和F類（卷曲）亞家族 [1]。A類GPCR，由719個成員組成，可細分為幾個亞類：胺能亞類、肽亞類、蛋白質亞類、脂質亞類、褪黑激素亞類、核苷酸亞類、類固醇亞類、脂肪羧酸亞類、感覺亞類和孤兒亞類。B類GPCR可進一步分為兩個亞家族：促胰液素（B1）和粘附（B2），分別含有 15 個和 33 個成員。C 類共包含22個受體，進一步可分為5個亞家族：1個鈣敏感受體（CaSR）、2個γ-氨基丁酸（GABA）B型受體（GABA B1和 GABA B2）、3個味覺1受體（TS1R1、TS1R2和TS1R3）、8 個代謝型谷氨酸受體（mGluR1–8）和8個孤兒GPCR。F類共包含11個成員，1個是平滑肌受體（SMO），另外10個都是卷曲受體（FZD1-10）[2]。
2、GIPR結構與分布
準確來說，GIPR屬于GPCR的B1類受體家族，可與胰高血糖素樣肽 (GLP) 結合。GIPR蛋白包含一個大的細胞外N端結構域，七個跨膜結構域和一個短的細胞內C端結構域。其中，N端結構域中包含六個高度保守的半胱氨酸殘基，形成三個二硫鍵。C端胞內結構域通過與 G 蛋白的物理結合介導細胞內信號轉導。GIPR在機體分布廣泛，包括胰腺、胃、小腸、脂肪組織、心臟、腦組織中均有表達，其中主要存在于胰腺的β細胞中。經(jīng)GIP激活的GIPR通過與異源三聚體Gs（αβγ）結合，誘導腺苷酸環(huán)化酶活化，增加細胞質中的cAMP水平，cAMP激活PKA，使調節(jié)基因轉錄蛋白磷酸化，并導致其移位至細胞核。
Figure 1. The structure of GIPR
3、GIP/GIPR信號通路的作用機制
GIP，又稱為葡萄糖依賴性胰島素促泌多肽，是兩種腸促胰島素激素之一，另外一種是胰高血糖素樣肽 1 (GLP-1) ，可將營養(yǎng)攝入與全身代謝聯(lián)系起來。GIP對不同系統(tǒng)有多種影響，主要是食物攝入后增強胰腺β細胞的胰島素分泌（即腸促胰島素效應）。研究發(fā)現(xiàn)，餐后，在血糖濃度升高時，在胰島β細胞中，GIP會與細胞膜表面的GIPR結合，激活腺苷酸環(huán)化酶-環(huán)磷酸腺苷-蛋白激酶A（AC-cAMP-PKA）通路，使下游鈣通道開放，鈣離子內流增加，刺激胰島素原基因轉錄增加，從而促進胰島素分泌。在空腹或低血糖條件下，游離脂肪酸與過氧化物酶體增殖激活受體α（PPARα）結合。然后，PPARα會與類視黃酸X受體（RXR）形成異二聚體并移位至細胞核與過氧化物酶體增殖反應元件（PPRE）結合，從而刺激GIPR轉錄并導致細胞表面GIPR表達增加。然而，高葡萄糖通過 PPARα啟動子內的響應元件 (GRE) 抑制PPARα轉錄。這會導致PPARα轉錄及表達減少。隨著細胞中PPARα的減少，它不再能夠完全刺激GIPR表達，繼而導致GIPR表達下降。GIPR表達減少會導致β細胞響應GIP的胰島素分泌減少 [3]。
Figure 2. GIP binds to GIPR activating adenylyl cyclase, thereby potentiating glucose-induced insulin secretion [3]
此外，在血糖正常和血糖濃度降低時，GIP與胰島α細胞上的GIPR結合，促進胰高血糖素的分泌。GIP/GIPR軸除了與代謝紊亂有關之外，如2型糖尿病餐后胰島素分泌受損，以及肥胖和相關胰島素抵抗的發(fā)病機制，現(xiàn)已有多項研究報道在幾種內分泌腫瘤中存在不適當?shù)腉IP/GIPR 軸激活 [4]。
4、GIPR靶向藥臨床研究進展
據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球關于GIPR靶點藥物共有75款，其中合成多肽有30款，小分子化藥有10款，GIPRxGLP1R雙靶點藥物有近44款，僅靶向GIPR的只有17款。這些藥物大多處于臨床前期，處于臨床階段的只有28款，上市的只有1款。藥物類型除了合成多肽和小分子，還有化學藥、融合蛋白、雙抗和重組多肽等。
- 合成多肽
目前臨床上靶向GIPR的合成多肽藥物共計13項，其中目前唯一一款獲FDA批準上市的靶向GIPR藥物-替爾泊肽也是合成多肽。處于臨床3期的藥物有2款，包括福建盛迪醫(yī)藥的HRS-9531和禮來的瑞他魯肽，其中HRS-9531是雙靶點GIPR x GLP-1R激動劑，瑞他魯肽是三靶點GCGR x GIPR x GLP-1R激動劑；處于臨床2期的有5款，包括博瑞新創(chuàng)的BGM-0504、羅氏的CT-388與CT-868、江蘇豪森的eHS20094及Viking的VK-2735，這五款都是雙靶點GIPR x GLP-1R激動劑；處于臨床1期的共有5款，分別是浙江道爾的DR10627、華東醫(yī)藥的HDM1005、禮來的LY-3493269、東寶紫星的THDBH120和聯(lián)邦生物UBT-251，其中除了UBT-251是三靶點GCGR x GIPR x GLP-1R激動劑外，其余均為雙靶點GIPR x GLP-1R激動劑。針對的適應癥均以肥胖和糖尿病為主。
| 藥物 | 靶點 | 適應癥 | 公司 | 研發(fā)階段 |
| 替爾泊肽 | GIPR x GLP-1R | 肥胖、 2型糖尿病 、非酒精性脂肪性肝炎 | Lexaria Bioscience Corp.Eli Lilly & Co. | 批準上市 |
| HRS-9531 | GIPR x GLP-1R | 肥胖、糖尿病 | 福建盛迪醫(yī)藥 | 臨床3期 |
| 瑞他魯肽 | GCGR x GIPR x GLP-1R | 動脈粥樣硬化、慢性腎病、2型糖尿病、 | Eli Lilly & Co. | 臨床3期 |
| BGM-0504 | GIPR x GLP-1R | 肥胖、糖尿病 | 博瑞新創(chuàng)生物醫(yī)藥 | 臨床2期 |
| CT-388 | GIPR x GLP-1R | 肥胖、2型糖尿病 | Carmot Therapeutics, Inc. Roche Holding AG | 臨床2期 |
| CT-868 | GIPR x GLP-1R | 1型糖尿病、肥胖 | Roche Holding AG Carmot Therapeutics, Inc. | 臨床2期 |
| eHS20094 | GIPR x GLP-1R | 肥胖、2型糖尿病 | 江蘇豪森藥業(yè) | 臨床2期 |
| VK-2735 | GIPR x GLP-1R | 肥胖、 代謝性疾病、非酒精性脂肪性肝炎 | Viking Therapeutics, Inc. | 臨床2期 |
| DR10627 | GIPR x GLP-1R | 糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎 | 浙江道爾生物 | 臨床1期 |
| HDM1005 | GIPR x GLP-1R | 肥胖、糖尿病 | 華東醫(yī)藥股份 | 臨床1期 |
| LY-3493269 | GIPR x GLP-1R | – | Eli Lilly & Co. | 臨床1期 |
| THDBH120 | GIPR x GLP-1R | 肥胖、2型糖尿病 | 東寶紫星生物醫(yī)藥 | 臨床1期 |
| UBT-251 | GCGR x GIPR x GLP-1R | 肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎 | 聯(lián)邦生物科技 | 臨床1期 |
- 小分子化藥
目前臨床上靶向GIPR的小分子化藥共計6款，其中Hanmi Pharmaceutical 有兩款，HM-15211和HM-15275，分別處于臨床2期和臨床1期，均為三靶點GCGR x GIPR x GLP-1R激動劑/調節(jié)劑；禮來有一款僅靶向GIPR的激動劑，LY-3537021，目前處于臨床1期；此外，浙江和澤的HZ-012、Takeda的SCO-094和Kariya的KP-405均處于臨床1期，且均為雙靶點GIPR x GLP-1R激動劑。
| 藥物 | 靶點 | 適應癥 | 公司 | 研發(fā)階段 |
| HM-15211 | GCGR x GIPR x GLP-1R | 非酒精性脂肪性肝炎 | Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. | 臨床2期 |
| HM-15275 | GCGR x GIPR x GLP-1R | 肥胖 | Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. | 臨床1期 |
| HZ-012 | GIPR x GLP-1R | 肥胖 | 浙江和澤醫(yī)藥 | 臨床1期 |
| LY-3537021 | GIPR | – | Eli Lilly & Co. | 臨床1期 |
| SCO-094 | GIPR x GLP-1R | 糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖 | Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. | 臨床1期 |
| KP-405 | GIPR x GLP-1R | 帕金森病 、阿爾茨海默癥 | Kariya Pharmaceuticals ApS | 早期臨床1期 |
- 融合蛋白&雙抗
目前臨床上靶向GIPR的融合蛋白有2款，分別是上海民為的MWN-101（GCGR x GIPR x GLP-1R激動劑）和Amgen的AMG-133（GIPR x GLP-1R激動劑），二者均處于臨床2期。臨床階段的雙抗目前僅有1款，是由鴻運華寧原研的GMA106，一款GIPR x GLP-1R激動劑，目前處于臨床1期。
| 藥物類型 | 藥物 | 靶點 | 適應癥 | 公司 | 研發(fā)階段 |
| 融合蛋白 | MWN-101 | GCGR x GIPR x GLP-1R | 2型糖尿病 、肥胖 | 上海民為生物 | 臨床2期 |
| 融合蛋白 | AMG-133 | GIPR x GLP-1R | 2型糖尿病、肥胖 | Amgen, Inc. | 臨床2期 |
| 雙特異性抗體 | GMA106 | GIPR x GLP-1R | 糖尿病、肺沉著癥、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖 | 鴻運華寧生物醫(yī)藥 中國生物制藥Gmax Biopharm Australia Pty Ltd. | 臨床1期 |
- 重組多肽
目前臨床上靶向GIPR的重組多肽類藥物共有3款，包括諾華的NNC0519-0130、禮來的LY-3532226和Gentofte的GIP[3-30]NH2。其中進展最快的是諾華的NNC0519-0130，目前處于臨床2期，另外兩款分別處于臨床1期和早期臨床1期。值得注意的是，Gentofte的GIP[3-30]NH2是目前臨床上唯一一款僅作用于GIPR拮抗劑。
| 藥物 | 靶點 | 適應癥 | 公司 | 研發(fā)階段 |
| NNC0519-0130 | GIPR x GLP-1R | 2型糖尿病、肥胖 | Novo Nordisk A/S | 臨床2期 |
| LY-3532226 | GIPR | 糖尿病、 低血糖 | Eli Lilly & Co. | 臨床1期 |
| GIP[3-30]NH2 | GIPR | 肥胖 | Gentofte Hospital | 早期臨床1期 |
- 其他藥物類型
此外，處于臨床階段靶向GIPR的藥物還有Longevity的LBT-6030、3B Pharmaceuticals的3BP-3775、禮來的GLP-1/GIP/glucagon tri-agonist和諾華的NN-9541，四款藥物均處于臨床1期。這里值得注意的是Longevity的LBT-6030，LBT-6030是一款GIPR x GLP-1R雙靶點激動劑，經(jīng)Longevity的Hybridtide ?技術修飾。比傳統(tǒng)肽相比，利用該技術生產(chǎn)的分子的耐久性和穩(wěn)定性顯著提高。Hybridtides ?可以輕松模仿天然肽和小蛋白的結構，在保留效力和特異性的同時改善整體產(chǎn)品特性。此外，LBT-6030還利用Longevity 口服肽平臺進行了優(yōu)化。
| 藥物類型 | 藥物 | 靶點 | 適應癥 | 公司 | 研發(fā)階段 |
| 生物藥 | LBT-6030 | GIPR x GLP-1R | 帕金森病 | Longevity Biotech, Inc. | 臨床1期 |
| 診斷用放射藥物 | 3BP-3775 | GIPR | 神經(jīng)內分泌腫瘤 | 3B Pharmaceuticals GmbH | 早期臨床1期 |
| 化學藥 | GLP-1/GIP/glucagon tri-agonist | GCGR x GIPR x GLP-1R | 糖尿病 | Eli Lilly & Co. | 臨床1期 |
| 化學藥 | NN-9541 | GIPR x GLP-1R | 2型糖尿病 | Novo Nordisk Pharmaceuticals Pty Ltd. | 臨床1期 |
5、締碼GIPR靶點相關產(chǎn)品助力藥物研發(fā)
締碼生物科技有限公司是一家專注于可成藥靶點臨床前研發(fā)產(chǎn)品和服務的生物技術公司。締碼現(xiàn)可提供GIPR靶點全系列產(chǎn)品與服務。產(chǎn)品包括活性蛋白、參照抗體和流式驗證單克隆抗體；服務涵蓋多種屬蛋白抗體定制服務、抗體人源化和親和力成熟服務。此外，為加速GIPR生物療法的開發(fā)，締碼還制備了GIPR靶點單B細胞種子庫，最快28天可獲得先導抗體分子；同時，我們目前已篩選出有15個GIPR先導分子，客戶第二天可以拿到分子進行功能評估驗證，詳情歡迎垂詢。
- GIPR蛋白&抗體
| 產(chǎn)品類型 | 產(chǎn)品貨號 | 產(chǎn)品名稱 |
| 全長活性蛋白 | FLP100130 | Human GIPR full length protein-synthetic nanodisc |
| ECD重組蛋白 | PME101267 | Human GIPR Protein, hFc Tag |
| PME-M100109 | Mouse GIPR Protein, hFc Tag | |
| 流式驗證抗體 | DMC101001 | Anti-GIPR antibody(3G5); IgG1 Chimeric mAb |
| 參照抗體 | BME100209 | Anti-GIPR(maridebart biosimilar) mAb |
| 生物素標記抗體 | DMC101001B | Biotinylated Anti-GIPR antibody(3G5); IgG1 Chimeric mAb |
| BME100209B | Biotinylated Anti-GIPR(maridebart biosimilar) mAb |
- GIPR先導分子研究進度
參考文獻：
[1]Hauser, A., Attwood, M., Rask-Andersen, M. et al. Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. Nat Rev Drug Discov 16, 829–842 (2017).
[2]Yang, D., Zhou, Q., Labroska, V. et al. G protein-coupled receptors: structure- and function-based drug discovery. Sig Transduct Target Ther 6, 7 (2021).
[3]Lynn FC, Thompson SA, Pospisilik JA, Ehses JA, Hinke SA, Pamir N, McIntosh CH, Pederson RA. A novel pathway for regulation of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) receptor expression in beta cells. FASEB J. 2003 Jan;17(1):91-3.
Regazzo D, Barbot M, Scaroni C, Albiger N, Occhi G. The pathogenic role of the GIP/GIPR axis in human endocrine tumors: emerging clinical mechanisms beyond diabetes. Rev Endocr Metab Disord. 2020 Mar;21(1):165-183.
