在下一代免疫檢查點中：淋巴細(xì)胞激活基因3（LAG-3），T細(xì)胞免疫球蛋白和含有粘蛋白結(jié)構(gòu)域的3（TIM-3），T細(xì)胞免疫球蛋白和 ITIM 結(jié)構(gòu)域（TIGIT），T細(xì)胞活化的V結(jié)構(gòu)域Ig抑制劑（VISTA），B7同源3蛋白（B7-H3）和B和T細(xì)胞淋巴細(xì)胞減毒劑（BTLA）靶點都展示出有希望的治療潛力，誰將引領(lǐng)下一個“PD-1”浪潮？這篇我們來了解下 TIM-3。
（數(shù)據(jù)來源 Qin S, et al. Mol Cancer. 2019）
1、TIM概述
TIM（T 細(xì)胞/跨膜，免疫球蛋白和粘蛋白）基因家族蛋白最早在病毒學(xué)中受到關(guān)注，因為它們的磷脂酰絲氨酸（PtdSer）受體表位在增強(qiáng)病毒進(jìn)入方面具有重要作用，隨后大量數(shù)據(jù)積累表明該基因家族在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，包括移植免疫耐受，自身免疫，過敏和哮喘等調(diào)控方面起關(guān)鍵作用。在人類中，TIM家族包括 TIM-1，TIM-3和TIM-4，它們在免疫力方面具有不同的作用。
（數(shù)據(jù)來源 Freeman GJ, et al. Immunol Rev. 2010）
TIM-1是哮喘和變態(tài)反應(yīng)的重要易感基因，它優(yōu)先在T-helper 2（Th2）細(xì)胞上表達(dá)，并起著有效刺激T細(xì)胞活化的共刺激分子的作用。TIM-3優(yōu)先在Th1和Tc1細(xì)胞上表達(dá)，并產(chǎn)生抑制信號，導(dǎo)致Th1和Tc1細(xì)胞凋亡；TIM-3 也表達(dá)在某些樹突狀細(xì)胞上，可以介導(dǎo)凋亡細(xì)胞的吞噬作用和抗原的交叉呈遞。相反，TIM-4僅在抗原呈遞細(xì)胞上表達(dá)，在此介導(dǎo)凋亡細(xì)胞的吞噬作用并在維持耐受性中起重要作用。
2、TIM-3靶點
TIM-3 是 I 型膜蛋白，也稱為甲型肝炎病毒細(xì)胞受體2（HAVCR2），具有四個配體，包括半乳凝素（Gal-9），癌胚抗原細(xì)胞粘附分子1（CEACAM-1），高遷移率族蛋白B1（HMGB1）和磷脂酰絲氨酸（PtdSer）。四種相關(guān)配體均與TIM-3的 IgV 結(jié)構(gòu)域相互作用：Gal-9與TIM-3 上IgV的糖基化基序結(jié)合，促使鈣向Th1細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)區(qū)域流入，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；CEACAM-1和TIM-3共表達(dá)，可以是順式或反式相互作用，兩種類型都可以介導(dǎo)T細(xì)胞免疫耐受；TIM-3與HMGB1結(jié)合以阻止核酸轉(zhuǎn)運(yùn)入內(nèi)體，從而抑制模式識別受體介導(dǎo)的對腫瘤衍生核酸的先天免疫應(yīng)答；PtdSer與TIM-3結(jié)合促進(jìn)了凋亡小體的清除，也促進(jìn)了樹突狀細(xì)胞（DC）對抗原的交叉呈遞。其中CEACAM-1，HMGB1，PtdSer均與TIM-3的IgV域內(nèi)FG-CC環(huán)結(jié)合。
（數(shù)據(jù)來源 Das M, et al. Immunol Rev. 2017）
因此開發(fā)阻斷 TIM-3 上 IgV 功能結(jié)合域抑制劑，是解除 TIM-3 免疫抑制作用的前提。
3、TIM-3靶點開發(fā)
這可能不是一個開發(fā)TIM-3的好時機(jī)（前有2019年因LY3415244（PD-L1/TIM-3雙特異性抗體）免疫原性問題禮來終止雙抗開發(fā)，后有LY3321367臨床療效不佳暫不主動招募；諾華的MBG453療效微弱），以至于各公司謹(jǐn)慎再謹(jǐn)慎：不主動招募，縮減臨床適應(yīng)癥拓展，積極探索聯(lián)用降低開發(fā)風(fēng)險。
（數(shù)據(jù)來源 clinicaltrials, 各公司官網(wǎng)）
這也可能不是一個開發(fā)TIM-3 的壞時機(jī)（信達(dá)開發(fā)的IBI104（抗 TIM-3 單抗）可有效引起TIM-3內(nèi)吞，從而關(guān)閉整個TIM-3介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)，與抗PD1抗體聯(lián)用時顯示出有效的抗腫瘤功效），換個角度另辟蹊徑。盼望后續(xù)有更佳的臨床療效。
（數(shù)據(jù)來源 uang Z, et al. Antib Ther. 2020）
4、TIM-3小結(jié)
TIM-3生物學(xué)在其非經(jīng)典信號，由不同類型的免疫細(xì)胞和多種配體廣泛表達(dá)方面很復(fù)雜，靶向TIM-3阻斷的單藥治療潛力雖頗受質(zhì)疑，但在臨床上更多的正在研究其與其他檢查點受體的共阻斷作用。作為多種人類疾病的藥物靶標(biāo)的潛力將推動對其生物學(xué)的進(jìn)一步研究。
締碼生物科技有限公司是一家專注于可成藥靶點臨床前研發(fā)產(chǎn)品和服務(wù)的生物技術(shù)公司。締碼現(xiàn)可提供TIM-3靶點全系列產(chǎn)品與服務(wù)。產(chǎn)品包括活性蛋白、參照抗體和流式驗證單克隆抗體；服務(wù)涵蓋多種屬蛋白抗體定制服務(wù)、抗體人源化和親和力成熟服務(wù)。此外，為加速TIM-3生物療法的開發(fā)，締碼還制備了TIM-3靶點單B細(xì)胞種子庫，最快28天可獲得先導(dǎo)抗體分子；同時，我們目前已篩選出25個TIM-3抗體分子，客戶第二天可以拿到分子進(jìn)行功能評估驗證，詳情歡迎垂詢。
- 重組蛋白&抗體&穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株&CDX切片產(chǎn)品
| 產(chǎn)品類型 | 產(chǎn)品貨號 | 產(chǎn)品名稱 |
| 重組蛋白 | PME101442 | Human TIM3 Protein, hFc Tag |
| PME100030 | Human TIM3 Protein, mFc-His Tag | |
| PME-M100048 | Mouse TIM3 Protein, hFc Tag | |
| PME-C100041 | Cynomolgus TIM3 Protein, hFc Tag | |
| 流式抗體 | DME100083 | Anti-TIM3 antibody(DM83); Rabbit mAb |
| DME100082 | Anti-TIM3 antibody(DM82); Rabbit mAb | |
| DME100081 | Anti-TIM3 antibody(DM81); Rabbit mAb | |
| 參照抗體 | BME100008 | Anti-TIM3 (cobolimab biosimilar) mAb |
| BME100173 | Anti-TIM3(sabatolimab biosimilar) mAb | |
| 生物素標(biāo)記抗體 | BME100173B | Biotinylated Anti-TIM3(sabatolimab biosimilar) mAb |
| BME100008B | Biotinylated Anti-TIM3 (cobolimab biosimilar) mAb | |
| DME100082B | Biotinylated Anti-TIM3 antibody(DM82); Rabbit mAb | |
| DME100081B | Biotinylated Anti-TIM3 antibody(DM81); Rabbit mAb | |
| DME100083B | Biotinylated Anti-TIM3 antibody(DM83); Rabbit mAb | |
| 穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株 | CEL100031 | Hu_TIM3 K562 Cell Line |
| CDX切片 | SLI100001 | M-NSG RPMI-8226 DiSliceX? SlideSet |
- 締碼生物TIM3先導(dǎo)分子研究進(jìn)展
