近年來，AI制藥（AI-driven Drug Discovery）和冷凍電鏡（Cryo-EM）的快速發(fā)展，使得許多曾被視為“不可成藥”（undruggable）的蛋白靶點逐漸揭開神秘面紗。其中，膜蛋白（Membrane Proteins）作為藥物研發(fā)的關(guān)鍵靶點，在AI和冷凍電鏡技術(shù)的雙重推動下，正迎來前所未有的突破。
然而，膜蛋白的研究一直存在巨大挑戰(zhàn)，例如難以穩(wěn)定提取、容易變性、結(jié)構(gòu)解析困難等，這使得傳統(tǒng)研究方法（如X射線晶體學(xué)）難以獲得高分辨率結(jié)構(gòu)。幸運的是，Nanodisc技術(shù)的出現(xiàn)為膜蛋白的研究提供了一種更接近生理狀態(tài)的解決方案，特別是在Cryo-EM研究中展現(xiàn)出巨大優(yōu)勢。
本期推文，我們將深入探討膜蛋白、AI制藥、冷凍電鏡三者的關(guān)系，并介紹Nanodisc在膜蛋白研究中的獨特優(yōu)勢及其應(yīng)用潛力。
1. 膜蛋白、AI制藥與冷凍電鏡：為何成為熱門研究方向？
膜蛋白、AI制藥和冷凍電鏡這三者在近年的生物醫(yī)學(xué)研究中成為了熱門方向，因為它們共同推動了藥物開發(fā)的突破，特別是在靶向治療和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。以下是它們成為研究熱點的幾個關(guān)鍵原因：
1.1 膜蛋白在藥物開發(fā)的關(guān)鍵意義
膜蛋白廣泛分布于細(xì)胞膜，承擔(dān)著重要的生理功能，如物質(zhì)運輸、信號傳導(dǎo)、細(xì)胞通訊。它們在人體內(nèi)的正常運作對維持生命活動至關(guān)重要，因此成為藥物開發(fā)中的關(guān)鍵靶點。根據(jù)研究，約60%的FDA批準(zhǔn)的藥物靶向膜蛋白，體現(xiàn)了其在藥物開發(fā)中的重要地位。以下是幾個主要的膜蛋白類型及其在藥物開發(fā)中的應(yīng)用：
- G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）：GPCRs是藥物開發(fā)中最常見的靶點之一，約30%的處方藥物都靶向GPCRs。常見的GPCR類藥物包括β受體阻滯劑（用于治療高血壓、心力衰竭等疾?。┖桶⑵愭?zhèn)痛劑（用于緩解劇烈疼痛）。這些藥物通過與GPCRs結(jié)合，調(diào)節(jié)信號傳導(dǎo)路徑，從而發(fā)揮藥理效應(yīng)。
- 離子通道（Ion Channels）：離子通道在神經(jīng)信號的傳遞中起著至關(guān)重要的作用，許多抗癲癇藥物和鎮(zhèn)痛藥物都是通過調(diào)節(jié)離子通道的功能來起作用的。例如，抗癲癇藥物通過抑制鈉離子通道的活性，減緩神經(jīng)沖動的傳遞，控制癲癇發(fā)作。
- ABC轉(zhuǎn)運蛋白（ABC Transporters）：ABC轉(zhuǎn)運蛋白是細(xì)胞膜上的一類重要蛋白，參與物質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運，包括藥物的外排。P-gp（P-糖蛋白）是其中一個重要的轉(zhuǎn)運蛋白，它與癌癥的耐藥性密切相關(guān)。許多癌癥治療藥物通過靶向ABC轉(zhuǎn)運蛋白來克服耐藥性，從而提高治療效果。
盡管膜蛋白具有重要的藥物開發(fā)潛力，但其天然結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和不穩(wěn)定性使得研究和藥物開發(fā)面臨巨大的挑戰(zhàn)。膜蛋白往往難以提取、純化和穩(wěn)定，且在實驗過程中容易發(fā)生變性，這使得傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)解析方法（如X射線晶體學(xué)）難以獲得高分辨率的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。因此，盡管膜蛋白在藥物開發(fā)中具有巨大潛力，但其解析的進(jìn)展一直較為緩慢。
1.2 AI在膜蛋白藥物開發(fā)中的作用
近年來，人工智能（AI）在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測、分子對接和藥物篩選等領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展，尤其在膜蛋白研究中，AI的應(yīng)用正在推動藥物開發(fā)和生物學(xué)研究的突破。具體而言，AI在膜蛋白研究中的應(yīng)用可以總結(jié)為以下幾個方面：
- 膜蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測：膜蛋白的復(fù)雜結(jié)構(gòu)使得其解析一直面臨挑戰(zhàn)。AI技術(shù)，尤其是AlphaFold2，已經(jīng)在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測領(lǐng)域取得了巨大進(jìn)展。AlphaFold2利用深度學(xué)習(xí)模型，能夠高效準(zhǔn)確地預(yù)測許多膜蛋白的三維結(jié)構(gòu)。這一突破大大提高了研究效率，并為藥物開發(fā)提供了更為精確的靶點結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，進(jìn)而推動了膜蛋白相關(guān)藥物的發(fā)現(xiàn)。
- AI結(jié)合分子對接（Molecular Docking）進(jìn)行藥物篩選：AI技術(shù)還可以與分子對接結(jié)合，分析膜蛋白與配體的相互作用。通過對大規(guī)模分子庫的虛擬篩選，AI能夠預(yù)測潛在的候選藥物分子，并提高篩選的準(zhǔn)確性。這種方法不僅大大降低了實驗篩選的成本，而且可以加速藥物開發(fā)的進(jìn)程，特別是在面對膜蛋白這類復(fù)雜靶點時，AI可以有效彌補(bǔ)傳統(tǒng)方法的不足。
- 優(yōu)化膜蛋白穩(wěn)定性，提高冷凍電鏡解析成功率：膜蛋白的穩(wěn)定性問題一直是冷凍電鏡（Cryo-EM）研究中的一大挑戰(zhàn)。AI可以通過分析膜蛋白的構(gòu)象變化，預(yù)測膜蛋白在不同條件下的穩(wěn)定性。結(jié)合AI對膜蛋白的動態(tài)結(jié)構(gòu)預(yù)測，Cryo-EM能夠獲得更為精準(zhǔn)的膜蛋白結(jié)構(gòu)信息，從而提高解析成功率。AI的幫助使得Cryo-EM在膜蛋白研究中的應(yīng)用更加高效，為結(jié)構(gòu)生物學(xué)、藥物研發(fā)等領(lǐng)域帶來新的突破。
通過這些應(yīng)用，AI不僅加速了膜蛋白研究的進(jìn)程，還為藥物研發(fā)提供了更為精確和高效的工具，極大推動了針對膜蛋白的新藥開發(fā)。
1.3 冷凍電鏡：膜蛋白結(jié)構(gòu)解析的革新技術(shù)
冷凍電鏡（Cryo-EM）是近年來生命科學(xué)領(lǐng)域最重要的技術(shù)之一，2017年，Cryo-EM技術(shù)的三位貢獻(xiàn)者獲得了諾貝爾化學(xué)獎，標(biāo)志著該技術(shù)在結(jié)構(gòu)生物學(xué)中的巨大突破。Cryo-EM通過在液氮溫度下迅速將樣品冷凍（通常是用液態(tài)乙烷）到玻璃態(tài)冰中，能夠有效地保護(hù)蛋白質(zhì)的天然構(gòu)象。此方法的突破性進(jìn)展體現(xiàn)在兩個方面：一是無需結(jié)晶，二是能夠捕捉到多種不同構(gòu)象，甚至是快速變化的動態(tài)構(gòu)象，這對膜蛋白等復(fù)雜結(jié)構(gòu)尤其重要。
Cryo-EM在膜蛋白解析中的優(yōu)勢
- 無需結(jié)晶：膜蛋白往往難以結(jié)晶，這使得傳統(tǒng)的X射線晶體學(xué)方法對膜蛋白的解析受到限制。Cryo-EM通過不需要結(jié)晶的特點，解決了這一問題。
- 適用于大分子復(fù)合物：Cryo-EM非常適合解析大分子復(fù)合物，這對于研究膜蛋白及其與其他分子的相互作用尤其重要。例如，膜蛋白通常以復(fù)合物的形式與其他生物大分子（如配體、輔因子）共同工作，而Cryo-EM能夠提供這些復(fù)合物的高分辨率結(jié)構(gòu)。
- 捕捉動態(tài)構(gòu)象：膜蛋白不僅有復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)，還有大量的構(gòu)象變化，傳統(tǒng)方法無法捕捉這些動態(tài)變化。Cryo-EM能夠記錄多個狀態(tài)的蛋白質(zhì)構(gòu)象，從而為科學(xué)家提供有關(guān)膜蛋白如何與配體或其他分子相互作用的詳細(xì)信息。
近年來，Cryo-EM已經(jīng)成功解析了多個膜蛋白的高分辨率結(jié)構(gòu)，這些研究為藥物研發(fā)提供了至關(guān)重要的指導(dǎo)。
表1. AI + Cryo-EM 促進(jìn)膜蛋白藥物開發(fā)的實例
Cryo-EM的突破性進(jìn)展不僅為膜蛋白的研究提供了更多可能，也為藥物開發(fā)開辟了新的前景。通過Cryo-EM解析膜蛋白的三維結(jié)構(gòu)，研究人員可以精準(zhǔn)地設(shè)計針對膜蛋白的藥物分子，幫助實現(xiàn)個性化治療和高效藥物篩選。此外，Cryo-EM提供的高分辨率數(shù)據(jù)，也為AI輔助藥物開發(fā)提供了更為詳細(xì)的結(jié)構(gòu)信息，推動了虛擬篩選和分子對接技術(shù)的發(fā)展。冷凍電鏡技術(shù)在膜蛋白的結(jié)構(gòu)解析中具有無可比擬的優(yōu)勢，尤其是在無需結(jié)晶、適用于大分子復(fù)合物以及能夠捕捉動態(tài)構(gòu)象方面。隨著技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，Cryo-EM將繼續(xù)在結(jié)構(gòu)生物學(xué)和藥物研發(fā)領(lǐng)域發(fā)揮重要作用，成為膜蛋白研究和新藥發(fā)現(xiàn)的核心工具。
2. Nanodisc：冷凍電鏡研究膜蛋白的理想工具
盡管冷凍電鏡（Cryo-EM）技術(shù)極大地推動了膜蛋白研究的發(fā)展，膜蛋白的穩(wěn)定性問題仍然是一個主要挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的膜蛋白提取方法通常依賴去污劑（detergent）來溶解細(xì)胞膜并釋放膜蛋白。然而，去污劑的使用雖然可以提取膜蛋白，但它們會破壞膜蛋白的天然結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致其功能喪失或在溶液中不穩(wěn)定。這種不穩(wěn)定性限制了膜蛋白的進(jìn)一步研究，尤其是在結(jié)構(gòu)解析和藥物開發(fā)中。
Nanodisc技術(shù)作為一種創(chuàng)新性的膜蛋白穩(wěn)定化方法，提供了一個無去污劑的替代方案，使膜蛋白能夠在接近生理條件的脂質(zhì)環(huán)境中得到穩(wěn)定。Nanodisc技術(shù)不僅克服了去污劑對膜蛋白結(jié)構(gòu)和功能的破壞，還為冷凍電鏡研究提供了理想的解決方案。
Nanodisc是由脂質(zhì)分子和膜蛋白組成的納米級復(fù)合物。通過將膜蛋白穩(wěn)定在Nanodisc中，研究人員能夠在冷凍電鏡中獲得高分辨率的膜蛋白三維結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)為膜蛋白的功能研究、藥物靶點發(fā)現(xiàn)以及新藥開發(fā)提供了寶貴的信息。隨著Nanodisc技術(shù)與Cryo-EM的結(jié)合，膜蛋白的結(jié)構(gòu)解析將變得更加高效和準(zhǔn)確，從而為膜蛋白相關(guān)的疾病治療和藥物開發(fā)提供更加有力的支持。
Nanodisc技術(shù)在膜蛋白研究中的優(yōu)勢
3. 締碼Nanodisc產(chǎn)品
為了更好地支持膜蛋白研究，締碼提供一系列高質(zhì)量的Nanodisc相關(guān)產(chǎn)品，適用于Cryo-EM研究及AI輔助藥物開發(fā)。締碼的Nanodisc產(chǎn)品在膜蛋白穩(wěn)定性、構(gòu)建靈活性以及應(yīng)用廣泛性方面具有顯著優(yōu)勢，成為科研人員和藥物開發(fā)者在膜蛋白研究中的理想選擇。
表2. 締碼Nanodisc優(yōu)勢及相關(guān)應(yīng)用
3.1 數(shù)據(jù)展示
SDS-PAGE
SEC-HPLC純度檢測
The purity of Human SLC7A11-Nanodisc is greater than 90% as determined by SEC-HPLC.
ELISA 檢測
SPR親和力檢測
3.2 部分產(chǎn)品列表
表3.部分Nanodisc產(chǎn)品列表
| sku | Product name |
| FLP100011 | Human GPRC5D full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100013 | Human SSTR2 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100020 | Human ADORA2A full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100023 | Human CB1 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100024 | Human CCR4 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100031 | Human GPR75 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100036 | Human F2RL1 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100037 | Human CCR8 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100045 | Human TSHR full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100047 | Human FSHR full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100052 | Human FZD10 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100053 | Human CXCR3 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100054 | Human GPR55 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100059 | Human CCR6 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100060 | Human CCR7 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100061 | Human CCR9 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100062 | Human GPR87 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100066 | Human CXCR2 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100067 | Human CXCR5 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100069 | Human GPR77 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100072 | Human LGR4 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100073 | Human LGR5 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100074 | Human CXCR4 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100075 | Human CCR3 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100085 | Human GCGR full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100086 | Human C5AR1 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100090 | Human ADGRE2 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100091 | Human CXCR1 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100092 | Human GNRHR full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100093 | Human ADORA2B full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100094 | Human CCR1 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100095 | Human CXCR7 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100096 | Human PTGER2 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100097 | Human PTGER4 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100099 | Human HCRTR1 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100100 | Human CCR5 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100102 | Human PROKR1 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100103 | Human GPR65 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100104 | Human ADGRG1 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100105 | Human MRGPRX2 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100107 | Human ADGRG2 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100108 | Human GPR20 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100111 | Human CHRM2 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100113 | Human GLP2R full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100114 | Human F2RL3 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100115 | Human CX3CR1 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100116 | Human GPR132 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100117 | Human ADGRE5 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100118 | Human GRPR full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100119 | Human GRM7 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100120 | Human XCR1 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100121 | Human GLP1R full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100122 | Human MC4R full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100123 | Human BDKRB2 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100124 | Human CXCR6 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100125 | Human PTGDR2 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100126 | Human CMKLR1 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100129 | Human GPR84 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100130 | Human GIPR full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100131 | Human NTSR1 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100132 | Human APLNR full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100134 | Human FFAR1 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100135 | Human GRM2 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100136 | Human UTS2R full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100138 | Human CB2 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100139 | Human FZD4 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100145 | Human CGRPR-RAMP1 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100172 | Human 5HT7R full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100175 | Human ACKR1 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100186 | Human ADRA2A full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100216 | Human CALCR full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100219 | Human CCR10 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100230 | Human DRD2 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100297 | Human GPR21 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100308 | Human GPR39 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100333 | Human KISSR full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100359 | Human NK1R full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100370 | Human NPY1R full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100384 | Human OPRM full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100429 | Human OXYR full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100442 | Human F2RL2 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100453 | Human QRFPR full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100157 | Human ADRB1 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP110098 | Human MBP-AGTR1 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP120031 | Human GPR75-Strep full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP120175 | Human ACKR1-Strep full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP120313 | Human GPR6-Strep full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP120328 | Human HCAR2-Strep full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP120360 | Human NK2R-Strep full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP110031 | Human MBP-GPR75 full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100031A | Human β2AR-GPR75-BRIL full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP120289 | Human GPRC5C-Strep full length protein-synthetic nanodisc |
| FLP100031C | Human BRIL-GPR75 full length protein-synthetic nanodisc |
膜蛋白是AI制藥與新藥開發(fā)的關(guān)鍵點，而冷凍電鏡技術(shù)的進(jìn)步為其結(jié)構(gòu)解析提供了強(qiáng)大工具。然而，要實現(xiàn)高分辨率結(jié)構(gòu)解析，穩(wěn)定的膜蛋白樣品至關(guān)重要。Nanodisc技術(shù)憑借其出色的膜蛋白穩(wěn)定性和生理環(huán)境模擬能力，成為AI+Cryo-EM研究的理想選擇。
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