很少有腫瘤特異性抗原可用于治療性靶向?qū)嶓w瘤，因?yàn)樗鼈冎械拇蠖鄶?shù)都在關(guān)鍵正常組織中表達(dá)，而間皮素（MSLN）由于僅在可分配的組織（僅限于胸膜，腹膜和心包的間皮細(xì)胞）上表達(dá)，因此降低了非特異性毒性的風(fēng)險(xiǎn)，成為癌癥免疫治療中引人注目的靶標(biāo)。

1、MSLN概述

人間皮素（MSLN）基因編碼一個(gè) 71 kDa 的前體蛋白，加工成 31 kDa 的脫落形式（巨核細(xì)胞增強(qiáng)因子，MPF）和40 kDa的糖基磷脂酰肌醇（GPI）錨定的膜蛋白MSLN。MSLN，又稱為Mesothelin，還可以通過選擇性剪接或 TNF-α轉(zhuǎn)化酶切割產(chǎn)生截短的可溶形式（血清間皮素相關(guān)肽，SMRP）。

（數(shù)據(jù)來源 Klampatsa A, et al. Expert Opin Biol Ther. 2021）

對(duì)于大多數(shù)癌癥，MSLN均勻地表達(dá)分布在細(xì)胞表面，胞質(zhì)表達(dá)較低。特別是在間皮瘤、上皮性卵巢癌和胰腺癌中高度過表達(dá)。

（數(shù)據(jù)來源 TCR2 官網(wǎng)）

異常的 MSLN 表達(dá)通過促進(jìn)癌細(xì)胞增殖，局部浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移以及賦予對(duì)細(xì)胞毒劑誘導(dǎo)凋亡的抗性，實(shí)現(xiàn)腫瘤的惡性轉(zhuǎn)化和侵襲性。具體通過其 GPI 域直接激活細(xì)胞內(nèi)途徑或與其受體 CA125 / MUC16 相互作用雙向起作用，組成性激活 NF-κB，PI3K 和 MAPK 的細(xì)胞內(nèi)途徑，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖和對(duì)凋亡的抵抗。

（數(shù)據(jù)來源 Montemagno C, et al. Int J Mol Sci. 2020）

鑒于 MSLN 的分布，致瘤功能和免疫原性，已開發(fā)出基于抗 MSLN 抗體藥物，疫苗或 CAR 細(xì)胞療法來靶向表達(dá) MSLN 的腫瘤，并在臨床前和臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。

（數(shù)據(jù)來源 Hassan R, et al. J Clin Oncol. 2016）

2、MSLN靶點(diǎn)開發(fā)

（數(shù)據(jù)來源 clinicaltrials, 各公司官網(wǎng)）

• 抗體藥物

羅氏 & LMB-100/RG7787：LMB-100 / RG7787 是抗 MSLN 片段抗原結(jié)合（Fab）與截短去免疫的假單胞菌外毒素（PE24）部分融合而成，在 2 期治療胰腺癌臨床試驗(yàn)中與紫杉醇聯(lián)用效果并不理想：在接受 MTD 治療的五名患者中有兩名以 100ug/ kg 的劑量治療，觀察到了由毛細(xì)血管滲漏綜合征（CLS）引起的劑量限制性毒性。嚴(yán)重的毒性超過了這種組合治療的益處，同時(shí)限制了可給予的藥物劑量（數(shù)據(jù)來源 Alewine C, et al. Clin Cancer Res. 2020）。羅氏計(jì)劃將來將 LMB-100 與其他藥物聯(lián)用。

百時(shí)美施貴寶 & BMS-986148：BMS-986148 是與烷基化劑杜卡霉素（Duocarmycin）偶聯(lián)的抗 MSLN-ADC 藥物，并 在 被 靶 細(xì) 胞 內(nèi) 化 后 引 起 細(xì) 胞 死 亡。來 自 I / IIa 期 臨 床 試 驗(yàn) 的 BMS-986148 聯(lián) 合nivolumab 的初步觀察已明確指出其與降低 MSLN 陽性腫瘤的致瘤潛力相關(guān)性，更多臨床暫未披露。

拜耳 & BAY94-9343 & BAY2287411：BAY94-9343 由抗 MSLN 全人源抗體與美登木素生物堿微管蛋白抑制劑 DM4 偶聯(lián)組成，在最近的 Ib 期中，在包括胰腺癌在內(nèi)的 MSLN 表達(dá)腫瘤患者中顯示出良好的安全性和抗腫瘤活性，目前正在開展針對(duì)胰腺癌治療的 2 期臨床試驗(yàn)（數(shù)據(jù)來源 Hassan R, et al. J Clin Oncol. 2020）；BAY2287411 是核素標(biāo)記的抗 MSLN 單抗偶聯(lián)物，臨床前數(shù)據(jù)表明BAY 2287411 具有良好的耐受性，并且在體內(nèi)通過單次或多次給藥方案給藥時(shí)表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤功效。另外，在彌散性肺癌模型中觀察到顯著的生存益處，目前在 1 期數(shù)據(jù)收集整理中。（數(shù)據(jù)來源 Hagemann UB, et al. Clin Cancer Res. 2019）

Harpoon Therapeutics & HPN536：Harpoon Therapeutics 是一家臨床階段的免疫腫瘤學(xué)公司，其核心是一種新型抗體衍生平臺(tái)：TriTAC（三特異性 T 細(xì)胞激活構(gòu)建體），旨在針對(duì)實(shí)體腫瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的靶向滲透和破壞，并設(shè)計(jì)與人血清白蛋白結(jié)合，以改善治療方案。HPN536 是 MSLN-ALB-CD3ε三特異性抗體，可與表達(dá) MSLN 的腫瘤細(xì)胞及 T 細(xì)胞上的 CD3ε結(jié)合從而導(dǎo)致 T 細(xì)胞活化和有效的重定向靶細(xì)胞裂解。HPN536 的第三個(gè)結(jié)構(gòu)域與血清白蛋白結(jié)合可以延長(zhǎng)血漿半衰期。在食蟹猴中，HPN536 的劑量范圍為 0.1 至 10mg / kg，表現(xiàn)出 MSLN 依賴性藥理活性，具有良好的耐受性，并顯示出藥代動(dòng)力學(xué)以支持人類每周一次給藥。早期臨床數(shù)據(jù)顯示 8 例正在接受治療的患者已持續(xù) 24 周，多例患者前列腺特異性抗原減少。

（數(shù)據(jù)來源 Harpoon Therapeutics 官網(wǎng)）

• 細(xì)胞療法

在過去的 3 年中，大多數(shù)針對(duì) MSLN 的新注冊(cè)臨床試驗(yàn)都與嵌合抗原受體細(xì)胞治療有關(guān)。細(xì)胞療法已經(jīng)成為用于治療 MSLN 表達(dá)的實(shí)體瘤一種有效策略，目前針對(duì) MSLN 的十幾項(xiàng) CAR-T，CAR-NK 細(xì)胞療法的安全性，作用和最大耐受劑量正在 1/2 期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。我們以 TC-210 為代表來看下。

TCR2 Therapeutics & TC-210：TCR2 Therapeutics 是一家臨床階段免疫治療公司，為患有癌癥的患者開發(fā)下一代新型 T 細(xì)胞療法。該公司獨(dú)有的 T 細(xì)胞受體（TCR）平臺(tái)能對(duì)天然的 TCR 復(fù)合體進(jìn)行重編程，不但有望快速并持久地殺死癌細(xì)胞，還能保持較低的細(xì)胞因子釋放。此外，這類創(chuàng)新技術(shù)無需人白細(xì)胞抗原 (HLA) 匹配，就能讓 T 細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞。

TC-210 在 1/2 期臨床試驗(yàn)中表明在疾病控制率（DCR）為 100％ 以及 40％的整體緩解率（ORR）和 2 例達(dá)到實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（1 例證實(shí)，1 例尚未證實(shí)）。此外，觀察到TC-210 具有可控的安全性，沒有神經(jīng)毒性或腫瘤內(nèi)，脫靶毒性。

（數(shù)據(jù)來源 TCR2 官網(wǎng)）

3、MSLN小結(jié)

早期日本衛(wèi)材開發(fā)的 Amatuximab（MORAb-009，anti-MSLN mAb），基因泰克開發(fā)的 DMOT4039A（MSLN ADC）皆在 2 期臨床試驗(yàn)后不了了之，不免讓人對(duì) MSLN 的抗體藥物治療效果質(zhì)疑。雖在抗體結(jié)構(gòu)和一堆藥物聯(lián)用方面進(jìn)行改進(jìn)，除了 HPN536 較為穩(wěn)定，其他抗體藥物臨床管線均進(jìn)展緩慢，怕是兇多吉少了。東邊不亮西邊亮，倒是在細(xì)胞療法上，MSLN 給了細(xì)胞療法靶向治療實(shí)體瘤的機(jī)會(huì)，顯示出可接受的“靶上，腫瘤外”毒性。

4、締碼生物MSLN相關(guān)產(chǎn)品助力藥物研發(fā)

締碼生物科技有限公司是一家專注于可成藥靶點(diǎn)臨床前研發(fā)產(chǎn)品和服務(wù)的生物技術(shù)公司。締碼現(xiàn)可提供MSLN靶點(diǎn)全系列產(chǎn)品與服務(wù)。產(chǎn)品包括活性蛋白、參照抗體和流式驗(yàn)證單克隆抗體；服務(wù)涵蓋多種屬蛋白抗體定制服務(wù)、抗體人源化和親和力成熟服務(wù)。此外，為加速M(fèi)SLN生物療法的開發(fā)，締碼還制備了MSLN靶點(diǎn)單B細(xì)胞種子庫(kù)，最快28天可獲得先導(dǎo)抗體分子；同時(shí)，我們目前已篩選46個(gè)MSLN抗體分子，其中5個(gè)分子做了人源化，客戶第二天可以拿到分子進(jìn)行功能評(píng)估驗(yàn)證，詳情歡迎垂詢。

• 蛋白&抗體&穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株&CDX切片產(chǎn)品

產(chǎn)品類型	產(chǎn)品貨號(hào)	產(chǎn)品名稱
重組蛋白	PME100031	Human Mesothelin (296-580) Protein, mFc-His Tag
重組蛋白	PME100724	Human Mesothelin(37-286) Protein, His Tag
重組蛋白	PME-M100040	Mouse Mesothelin Protein, His Tag
重組蛋白	PME-C100039	Cynomolgus Mesothelin Protein, His Tag
FC驗(yàn)證抗體	DME100073	Anti-mesothelin antibody(DM73), Rabbit mAb
FC驗(yàn)證抗體	DME100072	Anti-mesothelin antibody(DM72); Rabbit mAb
FC驗(yàn)證抗體	DME100071	Anti-mesothelin antibody(DM71), Rabbit mAb
參照抗體	BME100165	Anti-Mesothelin VHH-human IgG1 Fc
生物素標(biāo)記抗體	BME100165B	Biotinylated Anti-Mesothelin VHH-human IgG1 Fc
穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞珠	CEL100008	Hu_MSLN K562 Cell Line

• 締碼生物MSLN先導(dǎo)分子研究進(jìn)展