PD-1/PD-L1腫瘤免疫調(diào)節(jié)的藥物通過阻止PD-1和PD-L1的識別過程，解除腫瘤細(xì)胞對免疫系統(tǒng)的逃逸，部分恢復(fù)T細(xì)胞功能，從而使T細(xì)胞可以殺死腫瘤細(xì)胞。
PD-1/PD-L1藥物在腫瘤免疫治療取得了革命性的成功。但是腫瘤微環(huán)境中浸潤的大量的免疫抑制性細(xì)胞（比如Treg細(xì)胞），使得不同類型腫瘤患者對PD-1/PD-L1腫瘤免疫療法的應(yīng)答率較低。
FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory T cells, treg)在介導(dǎo)自身抗原耐受中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并通過多種機(jī)制抑制抗腫瘤免疫。因此，靶向清除腫瘤微環(huán)境 (tumor microenvironment, TME) 的treg可以促進(jìn)有效的抗腫瘤免疫，同時保持周圍環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。
1、CCR8
CCR8（Chemokine receptor 8）是一種七跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，屬于趨化因子受體C-C亞家族。CCR8在Th2細(xì)胞、單核細(xì)胞和NK細(xì)胞上有表達(dá)，在Th1細(xì)胞上不表達(dá)。此外，CCR8在Treg細(xì)胞中也有表達(dá)，在腫瘤浸潤的Treg細(xì)胞中高表達(dá)，在胸腺、脾臟和外周血的Treg細(xì)胞中表達(dá)量較低。CCR8通過與其配體的相互作用參與了多種腫瘤的發(fā)展進(jìn)程以及介導(dǎo)了腫瘤的免疫。腫瘤部位的Treg上的CCR8特異性高表達(dá)表明CCR8是腫瘤部位的Treg細(xì)胞的非常好的生物標(biāo)志物，是極具潛力的腫瘤免疫靶點(diǎn)。
2、CCR8配體
人類CCR8有四種已知配體：CCL1、CCL8、CCL16和CCL18。CCR8是目前已知CCL1的唯一受體。
CCL1-CCR8在癌癥中的意義
人CCL1是人CCR8的主要配體，同時與CCR8細(xì)胞外環(huán)2 (ECL2)和CCR8的N端結(jié)構(gòu)域結(jié)合。（圖1）
圖1 （數(shù)據(jù)來源：F Dépis et al. Proceedings: AACR Annual Meeting 2020）[1]
在腫瘤微環(huán)境中，由腫瘤干細(xì)胞，CAF（carcinoma-associated fibroblasts）和TAM（tumor-associated macrophages）分泌的CCL1通過作用于不同細(xì)胞表面的CCR8受體，發(fā)揮其功能：
1. CCL1激活癌細(xì)胞上的CCR8受體，導(dǎo)致癌細(xì)胞的增殖、凋亡抗性和遷移。
2. 除了對癌細(xì)胞的作用外，CCL1通過激活內(nèi)皮細(xì)胞上的CCR8受體引起血管生成。
3. CCL1另一個重要功能是募集Treg到腫瘤生態(tài)位，并參與了CD4+ T細(xì)胞向Treg的轉(zhuǎn)化。
CD4+ T細(xì)胞向Treg的轉(zhuǎn)化過程依賴于轉(zhuǎn)化生長因子-β (transforming growth factor-β， TGF-β)。CCL1支持Treg在腫瘤生態(tài)位中的免疫抑制功能。阻斷CCL1-CCR8軸作為一種新的基于免疫檢查點(diǎn)的惡性腫瘤治療方法。
圖2 （數(shù)據(jù)來源：Korbecki J et al. International Journal of Molecular Sciences, 2020）[2]
CCL18-CCR8在癌癥中的意義
在腫瘤中，CCL18由TAM產(chǎn)生和分泌，它以自分泌的方式作用于這些細(xì)胞。
它還通過受體PITPNM3和CCR8引起癌細(xì)胞遷移和侵襲。CCL18通過作用于內(nèi)皮細(xì)胞上的PITPNM3而在血管生成中起重要作用。它還導(dǎo)致na?ve CD4+ T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤生態(tài)位和 CD4+ T細(xì)胞向Treg細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。
圖3 （數(shù)據(jù)來源：Korbecki J et al. International Journal of Molecular Sciences, 2020）[2]
3、CCR8和Treg細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制?
CCR8+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)是免疫抑制的驅(qū)動因子。CCR8是一種免疫抑制性受體，介導(dǎo)了腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。CCR8介導(dǎo)的Treg細(xì)胞的免疫抑制作用大致如下：
CCL1能夠通過與其配體CCR8的相互作用招募FOXp3+CCR8+Treg細(xì)胞浸潤到腫瘤組織中，行使免疫抑制功能，同時可以誘導(dǎo)FOXp3+Treg細(xì)胞表面CCR8表達(dá)上調(diào)，誘發(fā)Ca2+流動，誘導(dǎo)stat3依賴性的Foxp3、CD39、IL-10和顆粒酶B表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而增強(qiáng)這些腫瘤浸潤的Treg細(xì)胞的免疫抑制活性。
CCR8在患者腫瘤組織中的FOXP3+ Tregs上高表達(dá)，而在患者血液中顯著降低。這與CCR4、CTLA-4和CD25等靶點(diǎn)不同，它們在腫瘤和血液的Treg上的表達(dá)差異不大（圖4）。CCR8在腫瘤部位Treg細(xì)胞上的特異性表達(dá)，使得開發(fā)CCR8靶向性的單克隆抗體藥物則有望特異性地抑制腫瘤部位的Treg的功能，有助于癌癥治療。
圖4 （數(shù)據(jù)來源：Campbell Joseph R et al. Cancer Res, 2021）[3]
但是實(shí)驗(yàn)表明，CCR8的存在與否并不影響Treg的遷移能力以及在腫瘤微環(huán)境中的功能。在2021年發(fā)表在Cancer Research上的文章“Fc-optimized anti-CCR8 antibody depletes regulatory T cells in human tumor models”也得出類似的結(jié)論。
該研究中，為了確定CCR8阻斷相對于抗體介導(dǎo)的Treg細(xì)胞耗竭在抗腫瘤免疫中的相對貢獻(xiàn)，用anti-mCCR8-IgG2a（Fc區(qū)域?yàn)閺?qiáng)ADCC）和anti-mCCR8-IgG1-D265A（Fc區(qū)域?yàn)槿魽DCC）治療MC38腫瘤小鼠?？筸CCR8-IgG2a治療可誘導(dǎo)明顯的腫瘤消退，而抗CCR8-mIgG1-D265A治療對腫瘤生長無明顯影響(圖5A)。重要的是，在使用抗anti-mCCR8-IgG2a治療后，腫瘤中treg的頻率降低了75%(圖5B)。
由此表明，開發(fā)CCR8治療性抗體，其作用機(jī)理不應(yīng)該是單純的功能阻斷，還通過ADCC效應(yīng)耗竭腫瘤浸潤的FOXp3+CCR8+Treg細(xì)胞以增強(qiáng)抗腫瘤免疫。目前，百時美施貴寶(BMS)和吉利德（Gilead Sciences）的CCR8抗體都是去巖藻糖基化以增強(qiáng)ADCC。
圖5A（數(shù)據(jù)來源：Campbell Joseph R et al. Cancer Res, 2021）[3]
圖5B（數(shù)據(jù)來源：Campbell Joseph R et al. Cancer Res, 2021）[3]
4、針對CCR8靶點(diǎn)的藥物研究
下表是有關(guān)CCR8靶點(diǎn)的藥物，作用機(jī)制以及相關(guān)公司：
（數(shù)據(jù)來源Cinier Justine et al. Cancers (Basel), 2021）[4]
BMS-986340—百時美施貴寶(BMS)
這是全球第一款正式開啟臨床研究的CCR8靶向性抗體藥物（試驗(yàn)登記號：NCT04895709）。
2021年5月份，BMS就CCR8靶向性單克隆抗體BMS-986340啟動了一項新的1/2期臨床，評估其與O藥聯(lián)用對多種實(shí)體瘤的治療效果。
JTX-1811(GS-1811)—吉利德
JTX-1811是一種靶向CCR8的單克隆抗體，該項目已經(jīng)獲得了FDA的臨床試驗(yàn)許可（試驗(yàn)登記號：NCT05007782）。當(dāng)JTX-1811與CCR8結(jié)合后時，它可以通過增強(qiáng)的抗體依賴性細(xì)胞毒性機(jī)制靶向清除具有免疫抑制能力的腫瘤浸潤性調(diào)節(jié)性Treg細(xì)胞以增強(qiáng)抗腫瘤免疫。
2020年9月，吉利德（Gilead Sciences）從Jounce Therapeutics獲得JTX -1811項目的獨(dú)家授權(quán)。
（JTX-1811耗盡高CCR8表達(dá)的腫瘤浸潤性treg細(xì)胞）（數(shù)據(jù)來源：Jounce Therapeutics Inc）
SPF114—Surface?Oncology
SRF114是一種人IgG1抗CCR8的單抗，靶向腫瘤Treg細(xì)胞，并通過活化NK細(xì)胞誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC），從而達(dá)到選擇性消耗免疫抑制性腫瘤T調(diào)節(jié)細(xì)胞（Tregs），并同時保留外周Tregs的目的。
2021年2月，Surface Oncology從Vaccinex獲得SRF114權(quán)益。目前，該項目處于臨床前階段。
（數(shù)據(jù)來源：Surface Oncology官網(wǎng)）
HBM1022—和鉑醫(yī)藥
2020年9月，和鉑醫(yī)藥展示其針對CCR8靶點(diǎn)開發(fā)的單克隆抗體HBM1022的研究，顯示該單抗具有良好的抗腫瘤功能并與食蟹猴CCR8存在交叉反應(yīng)，與CCR8特異性結(jié)合清除腫瘤微環(huán)境內(nèi)的Treg細(xì)胞，呈現(xiàn)出顯著的抗腫瘤效果，及與抗PD-1抗體具有潛在的良好協(xié)同作用。此外，HBM1022還能阻斷CCR8與其配體CCL1的結(jié)合，同時抑制CCL1介導(dǎo)的腫瘤微環(huán)境內(nèi)TIL-Treg的功能。
IPG7236—艾美斐醫(yī)藥
IPG7236是艾美斐醫(yī)藥自主研發(fā)的靶向CCR8的小分子抑制劑。CCR8小分子抑制劑不僅能夠抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，也可以抑制腫瘤相關(guān)Treg細(xì)胞向腫瘤組織浸潤，從而逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制性微環(huán)境，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。臨床前研究顯示，IPG7236能高效阻斷腫瘤微環(huán)境中Treg浸潤、擴(kuò)增、降低其免疫抑制性，具有廣譜抗腫瘤作用，且安全性極高。于2021年8月14日獲得美國FDA批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)申請（IND），將在美國啟動臨床試驗(yàn)。
FPA-157—Amgen Inc
FPA157是一種靶向CCR8的單克隆抗體，旨在增強(qiáng)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC)，并耗盡腫瘤微環(huán)境中的T調(diào)節(jié)細(xì)胞(Treg)種群。臨床前數(shù)據(jù)表明FPA157作為一種新型免疫調(diào)節(jié)劑，有可能消除實(shí)體腫瘤中treg介導(dǎo)的免疫抑制。
FPA157是安進(jìn)免疫腫瘤抗體生產(chǎn)線的一部分，目前處于臨床前階段。
除此之外，還有一些針對CCR8的研究，比如普米斯正開發(fā)的CTLA-4/CCR8雙抗以及聯(lián)合用藥。
目前，締碼生物已成功完成CCR8功能抗原制備，CCR8參照抗體制備。
| 產(chǎn)品類型 | 產(chǎn)品貨號 | 產(chǎn)品名稱 |
| ECD重組蛋白 | PME101103 | Human CCR8 Protein, mFc Tag |
| PME101091 | Human CCR8 Protein, hFc Tag | |
| PME-C100006 | Cynomolgus CCR8 Protein, hFc Tag | |
| PME-M100034 | Mouse CCR8 Protein, hFc Tag | |
| 全長蛋白 | FLP100001 | Human CCR8 full-length protein-MNP |
| FLP100037 | Human CCR8 full-length protein-synthetic nanodisc | |
| FC驗(yàn)證抗體 | DME100180 | Anti-CCR8 antibody(DM180); Rabbit mAb |
| DME100195 | Anti-CCR8 antibody(DM195); Rabbit mAb | |
| DME100196 | Anti-CCR8 antibody(DM196); Rabbit mAb | |
| DME100197 | Anti-CCR8 antibody(DM197); Rabbit mAb | |
| 參照抗體 | BME100063 | Anti-CCR8(10A11) mAb |
| BME100115 | Anti-CCR8(BMS 986340) mAb | |
| 生物素標(biāo)記抗體 | DME100180B | Biotinylated Anti-CCR8 antibody(DM180); Rabbit mAb |
| DME100195B | Biotinylated Anti-CCR8 antibody(DM195); Rabbit mAb | |
| DME100196B | Biotinylated Anti-CCR8 antibody(DM196); Rabbit mAb | |
| DME100197B | Biotinylated Anti-CCR8 antibody(DM197); Rabbit mAb | |
| BME100063B | Biotinylated Anti-CCR8(10A11) mAb | |
| BME100115B | Biotinylated Anti-CCR8(BMS 986340) mAb |
參考資料：
[1] F Dépis, Hu C , Weaver J , et al. Abstract 4532: Preclinical evaluation of JTX-1811, an anti-CCR8 antibody with enhanced ADCC activity, for preferential depletion of tumor-infiltrating regulatory T cells[C]// Proceedings: AACR Annual Meeting 2020; April 27-28, 2020 and June 22-24, 2020; Philadelphia, PA. 2020. [2] Korbecki J , Grochans S , Gutowska I , et al. Cc chemokines in a tumor: A review of pro-cancer and anti-cancer properties of receptors ccr5, ccr6, ccr7, ccr8, ccr9, and ccr10 ligands[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2020, 21(20):1-34. [3] Campbell Joseph R,McDonald Bryan R,Mesko Paul B et al. Fc-Optimized Anti-CCR8 Antibody Depletes Regulatory T Cells in Human Tumor Models.[J] .Cancer Res, 2021, 81: 2983-2994. [4] Cinier Justine,Hubert Margaux,Besson Laurie et al. Recruitment and Expansion of Tregs Cells in the Tumor Environment-How to Target Them?[J] .Cancers (Basel), 2021, 13: undefined
