2022/01/31武田制藥有限公司(Takeda Pharmaceutical Company Limited)宣布FDA批準(zhǔn)VONVENDI [重組血管性血友病因子]用于常規(guī)預(yù)防性治療重度3型血管性血友病(VWD)成人患者，以減少接受按需治療的嚴(yán)重3型血管性血友病(VWD)患者的出血發(fā)作頻率。

VONVENDI

VONVENDI是一種注入產(chǎn)品，專門設(shè)計(jì)來替代身體缺失或功能失調(diào)的VWF。它是唯一的重組血管性血友病因子(VWF)替代療法，也是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)也是唯一一個(gè)減少嚴(yán)重3型VWD患者出血發(fā)作頻率的常規(guī)預(yù)防用藥。

VWD疾病的簡(jiǎn)單介紹

血管性血友病(VWD)是一種血液不能正常凝結(jié)的遺傳性疾病，是由血管性血友病因子(VWF)缺乏或功能障礙引起的。影響1%的美國人口，VWD在男性和女性中發(fā)生的比例相同。

癥狀

經(jīng)常或難以停止流鼻血；

容易挫傷；

月經(jīng)出血過多；

受傷、手術(shù)、分娩或牙科手術(shù)后的正常出血時(shí)間長(zhǎng)。

1、VWF（von Willebrand factor）是什么？

血管性血友病因子(VWF)是一種多聚糖蛋白，存在于血漿中。在正常生理?xiàng)l件下，VWF的體內(nèi)表達(dá)僅限于內(nèi)皮細(xì)胞(EC)和巨核細(xì)胞。

VWF由一個(gè)22AA信號(hào)肽、一個(gè)741 AA前肽(VWFpp)和一個(gè)2050 AA的成熟VWF組成。

在分泌進(jìn)入循環(huán)之前，VWF經(jīng)歷了高度復(fù)雜的級(jí)聯(lián)翻譯后修飾，直到高分子量多聚體(HMWM)完全形成。血漿VWF的多聚體組成是其功能活性的關(guān)鍵決定因素。

VWF包含結(jié)合特定功能因子的區(qū)域，如下圖所示。

（數(shù)據(jù)來源：Von Willebrand factor: drug and drug target. Cardiovascular & Hematological Disorders Drug Targets. ）

2、VWF的功能？

在循環(huán)中，VWF有兩個(gè)主要功能。

1. VWF在循環(huán)中起FVIII穩(wěn)定劑的作用。VWF結(jié)合并作為凝血因子VIII (FVIII)的載體，保護(hù)其不被降解。
2. VWF作為血管損傷的傳感器，可將血小板招募到損傷一側(cè)，從而啟動(dòng)原發(fā)性止血。

VWF止血的大概過程：

在內(nèi)皮細(xì)胞完整，血管無損傷狀態(tài)下，靜息VWF與靜息血小板在血液中以球狀體的形式循環(huán)。在這種狀態(tài)下，VWF不能介導(dǎo)血小板粘附。

內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，細(xì)胞外基質(zhì)蛋白(如膠原蛋白)暴露出來。血漿中的VWF通過VWF結(jié)構(gòu)域A1和A3與暴露的膠原蛋白相互作用，從而被錨定在血管壁上，由此產(chǎn)生的更高的水動(dòng)力作用于機(jī)械敏感的VWF，導(dǎo)致分子的拉伸和A1結(jié)構(gòu)域的打開。血小板的GPIb與VWF的A1結(jié)構(gòu)域結(jié)合觸發(fā)活化的血小板粘附。血小板形狀發(fā)生改變并進(jìn)一步形成小臂以容納其他血小板，這些血小板也被VWF捕獲。最終，VWF和粘性血小板形成了一個(gè)網(wǎng)，傷口被這個(gè)粘性塞封閉。

（數(shù)據(jù)來源：Changing insights in the diagnosis and classification of autosomal recessive and dominant von Willebrand diseases 1980-2015.）

VWF的活性很大程度上依賴于其多聚化程度，越大的VWF分子顯示出更高的GPIbα結(jié)合能力。VWF功能障礙和HMWM缺失導(dǎo)致最常見的遺傳性出血障礙，稱為血管性血友病。VWF的過度活動(dòng)和增強(qiáng)聚集也可能通過增加血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)而促進(jìn)疾病。

目前，針對(duì)VWF缺失或VWF功能障礙而開發(fā)的VWF相關(guān)藥物如下表所示：

以上藥物的作用在于：彌補(bǔ)VWF功能障礙或VWF缺失而引起的凝血功能受損。

俗話說，過猶不及。與VWF缺乏一樣，VWF的過度活動(dòng)和增強(qiáng)聚集也會(huì)引起疾病的發(fā)生。

比如，過度的VWF活動(dòng)增加了血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)，從而促進(jìn)疾?。ū热缪ㄐ匝“鍦p少性紫癜）的發(fā)生。獲得性血栓性血小板紫癜（aTTP）是由于ADAMTS13活性缺乏，導(dǎo)致形成vWF-血小板多聚物，導(dǎo)致血小板線環(huán)的形成，引發(fā)組織缺血和末端器官損傷。

(數(shù)據(jù)來源：Von Willebrand factor, ADAMTS13, and thrombotic thrombocytopenic purpura.)

針對(duì)這種情況，靶向VWF的抗體發(fā)揮了重要作用：早在2018年9月3日，EMA批準(zhǔn)賽諾菲納米抗體藥物Cablivi（Caplacizumab）用于治療成人獲得性血栓性血小板紫癜（aTTP）。Cablivi成為首個(gè)特異性的aTTP治療藥物，也是首個(gè)上市的納米抗體藥物。

Caplacizumab結(jié)合到vWF的A1 結(jié)構(gòu)域，可以阻止血小板string的形成。

(https://www.ucl.ac.uk/cardiovascular/news/2019/jan/congratulations-professor-marie-scully)

為助力藥物研發(fā)，締碼生物致力于開發(fā)可成藥靶點(diǎn)的相關(guān)產(chǎn)品，包括重組活性蛋白，先導(dǎo)抗體分子等。針對(duì)VWF靶點(diǎn)，締碼生物已開發(fā)的產(chǎn)品如下：

產(chǎn)品列表:

貨號(hào)	產(chǎn)品名稱	表達(dá)宿主	貨期
PME-M100026	Mouse VWF (23-2813) Protein, His Tag	HEK293	In Stock
PME-M100025	Mouse VWF (764-2813) Protein, His Tag	HEK293	In Stock
PME-M100024	Mouse VWF (23-763) Protein, His Tag	HEK293	In Stock
PME100690	Human VWF (23-2813) Protein, His Tag	HEK293	In Stock
PME100684	Human VWF(764-2813) Protein, His Tag	HEK293	In Stock
PME100683	Human VWF(23-763) Protein, His Tag	HEK293	In Stock

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